研究要点
– 与华法林相比，直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）在合并二尖瓣狭窄的房颤（atrial fibrillation，AF-MS）患者中，1年时缺血性卒中和复合卒中风险更高。
– DOACs与1年时心肌梗死风险降低相关。
– 在出血并发症或全因死亡方面，DOACs与华法林之间未观察到显著差异。
– 特定DOAC——利伐沙班（rivaroxaban）——在短期和长期随访中均与缺血性卒中风险增加相关。
研究背景
房颤（AF）合并二尖瓣狭窄（mitral stenosis，MS）是血栓栓塞事件风险特别高的人群。传统上，由于对瓣膜性AF中直接口服抗凝药（DOACs）安全性和有效性的担忧，维生素K拮抗剂（如华法林）一直是该人群抗凝治疗的主要选择。然而，华法林存在治疗窗窄、受饮食影响明显以及需要频繁监测等问题。随着DOACs在其他AF人群中的使用不断扩大，亟需有力数据阐明其在AF合并MS患者中的作用。鉴于该高风险人群中缺血性卒中、全身性栓塞和出血事件相关的发病负担显著，而抗凝治疗格局又在不断演变，这一问题在临床上具有重要意义。
研究设计
本研究为一项观察性队列研究，采用目标试验模拟（target trial emulation）方法，基于2011年1月至2021年12月台湾地区全人群保险索赔数据开展。研究纳入已诊断为房颤和二尖瓣狭窄、并开始使用DOACs或华法林治疗的患者。比较的干预为DOAC方案与华法林治疗。主要结局包括缺血性卒中、全身性栓塞、复合卒中、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、颅内出血、胃肠道出血、其他关键部位出血以及全因死亡，并于1年和5年随访时进行评估。研究计算绝对风险差（risk differences，RDs）和风险比（risk ratios，RRs）及其95%置信区间，以量化比较疗效与安全性。
主要发现
该研究纳入了一个AF-MS亚洲队列，反映了真实世界的处方模式。1年时，与华法林相比，DOACs与缺血性卒中风险显著升高相关（RD 4.97个百分点，95% CI 1.27～8.57；RR 1.22，95% CI 1.05～1.41），复合卒中风险亦显著升高（RD 5.56个百分点，95% CI 1.77～8.97；RR 1.23，95% CI 1.07～1.42）。值得注意的是，DOACs使用与心肌梗死风险降低相关（RD -1.61个百分点，95% CI -3.17～-0.03；RR 0.61，95% CI 0.37～0.99）。这些相反方向的结局提示，该人群中的获益-风险特征较为复杂。
在安全性方面，包括颅内出血、胃肠道出血及其他关键部位出血在内的出血事件发生率，在DOAC组与华法林组之间无显著差异。全因死亡率亦相当，提示DOACs带来的卒中风险增加并未在1年内被生存差异所抵消。
亚组分析显示，常用DOAC之一的利伐沙班在短期和长期随访中均与缺血性卒中风险升高明确相关。该发现提示，在这一临床情境下，不同DOAC药物之间的疗效可能并不一致。
专家评述
本研究回应了一个重要的临床不确定性问题：对于合并二尖瓣狭窄的房颤患者，DOACs是否适用。尽管DOACs较华法林具有固定剂量、无需常规抗凝监测等实际优势，但本研究观察到卒中风险增加，提示临床应用需谨慎。其生物学合理性可能与风湿性二尖瓣狭窄中血流动力学改变及促血栓形成环境有关，从而可能削弱DOACs的疗效。相反，心肌梗死风险下降则可能反映不同的血管效应，或存在患者选择偏倚。
研究局限性包括：尽管采用了目标试验模拟方法，观察性设计仍可能受到混杂因素影响；样本量有限；以及缺乏华法林组二尖瓣狭窄严重程度和国际标准化比值（INR）控制情况的精细数据。这些因素限制了效应估计的精确度和外推性，尤其是在所研究的亚洲人群之外。
现行指南对瓣膜性AF，尤其是中重度MS，谨慎推荐华法林。本研究进一步支持了这一立场，并强调需要专门针对AF-MS开展随机对照试验，以评估DOACs的作用。
结论
在合并二尖瓣狭窄的亚洲房颤患者中，与华法林相比，DOACs与1年时缺血性卒中及复合卒中风险升高相关，但心肌梗死风险降低。两组在出血结局和总体死亡率方面无显著差异。利伐沙班可能在特定DOAC中带来更高的卒中风险。上述结果支持在获得更强有力的随机试验证据、进一步明确DOACs的安全性和有效性之前，华法林仍作为AF-MS患者首选抗凝药物。临床医生在为这一复杂人群选择抗凝药物时，应仔细权衡卒中风险与心脏事件风险。
资助
本研究由香港研究资助局（Research Grants Council of Hong Kong）资助。
参考文献
Yang Y et al. Real-World Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Mitral Stenosis: A Target Trial Emulation. Ann Intern Med. 2026 Aug 11. PMID: 42574730.
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