研究亮点
- 在系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）皮损中的真皮成纤维细胞内，NNMT 表达显著升高，尤其富集于驱动纤维化的肌成纤维细胞亚群。
- 通过沉默或药理性抑制 NNMT，可经改变 SAM/SAH 比值及组蛋白甲基化状态而扰乱甲基化平衡，从而抑制 TGFβ 诱导的促纤维化基因程序。
- NNMT 可调控包含 ATF4、SOX9 和 SRF 在内的转录调控网络，促进细胞外基质基因表达及胶原合成。
- 抑制 NNMT 可改善博来霉素诱导的皮肤纤维化前临床模型，提示 NNMT 是 SSc 中一个有前景的治疗靶点。
研究背景与疾病负担
系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）是一种慢性自身免疫性结缔组织疾病，其特征为真皮成纤维细胞持续激活，导致胶原等细胞外基质成分过度沉积，进而引起进行性皮肤纤维化和器官功能障碍，显著增加发病率和死亡率。当前治疗手段有限，且主要以对症治疗为主，尚无明确获批的抗纤维化治疗。阐明维持促纤维化成纤维细胞表型的细胞与分子驱动因素，对于开发新的治疗策略至关重要。
烟酰胺 N-甲基转移酶（Nicotinamide N-methyltransferase，NNMT）是一种依赖 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）的甲基转移酶，参与代谢调控和组织重塑。既往研究提示 NNMT 可能参与纤维化重塑，但其在 SSc 中的作用尚未被完全阐明。本研究旨在探讨 NNMT 是否调控 SSc 中真皮成纤维细胞的激活与纤维化，并评估其作为减轻皮肤纤维化靶点的可行性。
研究设计
本研究整合了多组学数据分析与功能实验。研究者分析了来自人类 SSc 皮肤组织的 bulk RNA 测序、单细胞 RNA 测序和空间转录组学数据集，以识别 NNMT 的表达模式及其相关成纤维细胞状态。
将原代人真皮成纤维细胞（dermal fibroblasts，DFs）进行培养，并采用小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）介导的 NNMT 敲低，或使用药理性 NNMT 抑制剂处理。随后对这些细胞开展转录组、代谢组、表观遗传学及功能学检测，以阐明 NNMT 调控的影响。
研究还通过靶向敲低后进行 QuantSeq 3′ RNA 测序，分析下游转录因子——激活转录因子 4（activating transcription factor 4，ATF4）、SRY-box 转录因子 9（SRY-box transcription factor 9，SOX9）和血清反应因子（serum response factor，SRF）——以明确其在 NNMT 调控通路中的作用。
最后，在广泛认可的博来霉素诱导真皮纤维化小鼠模型中评估药理性 NNMT 抑制，以观察其潜在治疗获益。
主要发现与结果
NNMT 在 SSc 皮肤及成纤维细胞亚群中高表达：多个独立队列均显示 SSc 皮肤活检中 NNMT 持续上调。单细胞 RNA-seq 和空间转录组学显示，NNMT 主要富集于疾病扩增的肌成纤维细胞群体，而该群体是纤维化的关键效应细胞。
NNMT 敲低对表观遗传与代谢谱的影响：在原代人真皮成纤维细胞中沉默 NNMT 可显著改变甲硫氨酸循环，其特征为 SAM/SAH（S-腺苷高半胱氨酸）比值发生改变。该变化影响了组蛋白甲基化模式，包括对转录调控至关重要的标记，提示 NNMT 可影响细胞甲基化潜能及表观遗传景观。
抑制 TGFβ 诱导的促纤维化程序：NNMT 缺失可减弱转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGFβ）诱导的与细胞外基质生成、胶原合成及组织重塑相关基因的转录。上述结果支持 NNMT 是维持 TGFβ 驱动的成纤维细胞激活所必需的辅助因子。
由 ATF4、SOX9 和 SRF 介导的转录网络：进一步的分子机制解析显示，NNMT 可调控包括 ATF4、SOX9 和 SRF 在内的转录因子网络。敲低这些因子可降低细胞外基质基因表达和胶原分泌。该网络位于 TGFβ 下游，并依赖 NNMT 的代谢调控作用。
药理性抑制可再现 NNMT 敲低效应并减轻实验性纤维化：在体外使用针对 NNMT 的小分子抑制剂，可模拟遗传性敲低所见效应，抑制与 SSc 相关的促纤维化成纤维细胞基因程序。更重要的是，在博来霉素诱导的真皮纤维化小鼠模型中，NNMT 抑制剂可显著减少皮肤增厚和胶原沉积，提示其具有体内转化潜力。
专家点评
该研究有力地将代谢酶、表观遗传调控与纤维化信号联系起来，揭示了一个新的 TGFβ-NNMT-ATF4/SOX9/SRF 轴，该轴调控系统性硬化症中真皮成纤维细胞的激活。研究结果将 NNMT 作为生物标志物和可干预靶点，为当前亟需的抗纤维化治疗提供了新方向。
既往研究已提示代谢改变和甲基化动态异常在纤维化疾病中的作用，但本研究阐明了 NNMT 活性与促纤维化转录程序之间更为精确的分子机制。遗传学与药理学两种策略相互印证，进一步增强了 NNMT 作为治疗靶点的可信度。
本研究的局限性在于，主要机制工作仍以体外实验为主，虽然已辅以动物纤维化模型，但仍需未来临床验证。此外，在进入临床转化前，明确长期抑制 NNMT 的全身效应及安全性特征也十分必要。
结论
本研究通过一个代谢-表观遗传-转录调控网络，确认 NNMT 是系统性硬化症中驱动成纤维细胞激活和皮肤纤维化的关键因素。药理性靶向 NNMT 可有效抑制人细胞中的促纤维化程序，并减轻体内纤维化，提示其有望成为减缓 SSc 进行性组织纤维化的治疗新途径。
未来有必要开展 NNMT 抑制剂的临床试验，并同步扩大分子层面的研究，以阐明调控甲基化代谢在纤维化疾病中的更广泛意义。
资助与 ClinicalTrials.gov
该研究由包括 MedUni Vienna 在内的多家机构组成的合作研究团队完成，并获得欧洲科研资助支持。所讨论文献中未明确说明资助来源及临床试验注册信息。
参考文献
- Tosevska A, et al. Nicotinamide N-methyltransferase drives fibroblast activation and skin fibrosis in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2026 Nov 2; PMID: 42971883.
- Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008 Jan;214(2):199-210. doi:10.1002/path.2277.
- Olson LE, et al. Epigenetics and fibrosis: reprogramming fibroblasts. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1803-1814.
- Beyer C, et al. New insights into the pathogenesis of systemic sclerosis: focusing on fibroblast activation and fibrosis signaling. Curr Opin Rheumatol. 2021 Nov;33(6):564-572.
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