要点

• 血浆 p-tau217 与既定阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）生物标志物之间存在不一致的情况，约见于 8.5% 的患者，其中以假阴性为主。
• 高龄、阻塞性睡眠呼吸暂停、肾功能以及临床痴呆分期均与血浆 p-tau217 结果不一致独立相关。
• 血浆 p-tau217 假阴性结果与较早的临床分期和较高的肾清除率相关，提示生物标志物的分布和代谢可能发生改变。
• 假阳性结果与高龄、甲状腺疾病、肾清除率下降及临床痴呆进展相关，强调在解读血浆生物标志物时需要考虑系统性因素。

背景

阿尔茨海默病（AD）的诊断越来越多地纳入血浆生物标志物，尤其是磷酸化 tau217（p-tau217），原因在于其可及性高且成本效益较好。血浆 p-tau217 有望反映 β-淀粉样蛋白和 tau 病理，并为早期识别及治疗决策提供依据。然而，其与已建立的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和淀粉样蛋白正电子发射断层显像（amyloid positron emission tomography，PET）生物标志物不一致，会带来临床挑战，可能导致误诊、过度治疗或错失疾病修饰治疗机会。理解导致这种不一致的临床因素，对于优化生物标志物应用、提高诊断准确性以及个体化患者管理至关重要。

重点内容

研究概述与方法

Mayo Clinic 的 Shir 等（2026）开展了一项具有开创性的回顾性研究，纳入来自记忆与老化队列的 706 名参与者，考察血浆 p-tau217 水平与既定 AD 生物标志物之间的不一致情况。研究将血浆 p-tau217 阳性（>0.324 pg/mL）和阴性（<0.186 pg/mL）阈值，与参考性的淀粉样蛋白 PET 及 CSF p-tau181/Aβ42 结果相结合，将病例分为真阳性（true positive，TP）、真阴性（true negative，TN）、假阳性（false positive，FP）或假阴性（false negative，FN）。研究采用单因素及多因素 logistic 回归模型分析年龄、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、体重指数（body mass index，BMI）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、甲状腺疾病和临床痴呆评定（clinical dementia rating，CDR）分期等临床、认知和实验室因素。

不一致的发生率及特征

约 8.5% 的参与者出现血浆 p-tau217 结果不一致，其中 FN 占 5.6%，FP 占 2.8%。FN 更常见，提示血浆 p-tau217 在某些临床情境下存在敏感性局限。FN 不一致主要发生于临床痴呆较轻者（CDR ≤0.5）、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分较高者，以及提示 AD 早期或临床前阶段的不同临床表型者。

与血浆 p-tau217 假阴性结果相关的临床因素

FN 结果与以下因素显著相关：

• 较早的临床分期：患者认知损害较轻，提示血浆中较难检测到中枢神经系统 tau 病理负荷。
• 较高的 MMSE 评分：认知完整或仅轻度受损者更易出现 FN 结果。
• 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：可能影响神经退行性变及生物标志物代谢，进而改变血浆 tau 的表达或清除。
• 较高的 BMI：分布容积增加可能稀释血浆生物标志物，降低检出敏感性。
• 较高的 eGFR：肾清除增强可能降低血浆 p-tau217 浓度，从而影响检出。

经年龄校正的多因素模型证实，BMI、eGFR 以及较早临床分期与 FN 结果独立相关，强调代谢和肾脏因素对血浆生物标志物动态的影响。

与血浆 p-tau217 假阳性结果相关的临床因素

FP 的血浆 p-tau217 结果与以下因素相关：

• 高龄：与年龄相关的蛋白代谢和清除改变，可能在缺乏明确 AD 病理证据的情况下导致血浆 p-tau217 升高。
• 甲状腺疾病：甲状腺功能异常可能调节 tau 磷酸化通路或全身清除机制。
• 较低的 eGFR：肾功能受损可能因排泄减少而使血浆 tau 蛋白水平升高。
• 临床分期较晚（CDR ≥1）：可能反映合并病理或血浆 p-tau217 的非特异性升高。

多因素分析进一步强调，肾清除功能和痴呆严重程度是 FP 血浆结果的独立预测因素。

机制学启示与生物学合理性

观察到的不一致可能由生物标志物生成、脑内淀粉样蛋白清除、外周代谢以及血浆容量分布等多重因素共同作用所致，而这些因素又受临床特征影响。较高的肾清除率（高 eGFR）和较大的 BMI 可能降低血浆生物标志物浓度，从而在 AD 早期诱发 FN。相反，肾功能受损以及甲状腺疾病等合并症可能降低清除或改变全身 p-tau217 代谢，增加 FP 发生率。
阻塞性睡眠呼吸暂停可能影响中枢神经系统病理进展及生物标志物释放入血，从而解释其与结果不一致的关联。这些机制提示，尤其是在临床异质性较大的患者群体中，单独解读血浆 p-tau217 具有较高复杂性。

对临床实践与研究的启示

鉴于血浆 p-tau217 与既定 AD 标志物存在 8.5% 的不一致，在临床解读时应结合患者整体情况；一旦怀疑结果不一致，应辅以 CSF 或淀粉样蛋白 PET 进行确认。对于早期痴呆、睡眠呼吸暂停、肾功能改变或内分泌疾病患者，需更加谨慎地评估。
未来的生物标志物开发应考虑对影响血浆浓度的生理变量进行校正，或将肾功能、BMI 及合并症纳入算法，以优化诊断阈值。
理解这些因素有助于避免因 FP 造成的过度治疗，以及因 FN 导致的治疗机会丧失，从而优化精准痴呆医学中的患者结局。

专家点评

本研究在阐明与阿尔茨海默病诊断相关的血浆生物标志物可靠性决定因素方面具有里程碑意义，弥补了一个关键知识空白：新兴血液检测与金标准生物标志物之间的不一致。

肾功能和 BMI 与不一致显著相关，反映出外周生物标志物水平受全身因素影响，这提示除中枢神经系统病理之外，还需要整合式诊断框架。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停的作用表明，可干预风险因素也可能影响生物标志物解读。

本研究的局限性包括回顾性设计、单中心队列以及潜在未测量混杂因素。血浆 p-tau217 阳性和阴性的阈值可能随着检测方法进步而调整。仍需更大规模、前瞻性且具有多样性的队列来验证这些关联。

目前，临床指南（如 NIA-AA Research Framework）建议整合多来源生物标志物；本研究结果进一步支持这一策略，并倡导在血浆结果不一致时对患者进行细致表型分析。

结论

血浆 p-tau217 与既定 AD 生物标志物具有较高一致性，但仍存在具有临床意义的不一致，其原因与患者年龄、肾功能、BMI、临床痴呆严重程度、阻塞性睡眠呼吸暂停及甲状腺疾病有关。这些因素通过影响生成、清除和分布等机制调节血浆生物标志物水平。
将临床表型分析与血浆生物标志物检测相结合，可提高诊断准确性，并有助于及时、恰当的治疗干预。未来研究应聚焦于整合患者特异性因素并建立校正模型，以改进对血浆 p-tau217 的解读，最终支持血浆生物标志物成为 AD 诊断与管理的核心工具。

参考文献

• Shir D, Algeciras-Schimnich A, Piura YD, et al. Clinical Factors Associated With Discordant Plasma P-Tau217 and Established Alzheimer Disease Biomarkers. Neurology. 2026;107(8):e218591. doi:10.1212/WNL.0000000000002185. PMID: 42821845.
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