标题
重新审视肝纤维化筛查：更精准的风险分层策略或可在不损失临床信号的前提下显著缩小筛查范围
要点
一项大型验证研究提示，当前基于指南的肝纤维化筛查标准过于宽泛，覆盖了相当大比例的成年人，其中许多人发生具有临床意义的肝纤维化的可能性较低。
一种经过数据优化的风险分层策略，将符合筛查条件的成年人比例由60%—76%降至10%—22%，同时提高了升高肝脏硬度的检出率，并可预测未来肝脏事件。
在英国生物样本库（UK Biobank）的长期随访中，符合优化后标准的个体发生肝硬化和肝相关死亡的风险显著更高，支持了该筛选策略的临床相关性。
研究背景
慢性肝病已成为日益重要的公共卫生问题，其主要驱动因素包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）、酒精相关肝病以及病毒性肝炎。肝纤维化是关键预后特征：一旦纤维化进展至晚期，肝硬化、门静脉高压、肝细胞癌、肝移植以及肝相关死亡的风险会迅速升高。由于纤维化常常缺乏明显临床症状，许多指南建议基于常见代谢风险因素（如肥胖、糖尿病及肝酶异常）开展病例识别或筛查。
但问题在于，过宽的筛查标准会产生极其庞大的符合筛查人群，这会在基层医疗和专科转诊路径中造成现实障碍，包括检测量过大、后续成本上升以及筛查产出不确定。van Kleef及其同事的研究直接回应了这一实施难题：是否可以在不遗漏太多具有显著风险患者的前提下，更高效地靶向肝纤维化筛查？
研究设计
这是一项基于人群的推导与验证研究，并与临床结局进行了关联分析。研究者首先分析了2017—2020年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）中18—80岁成年人，并限定体重指数（body mass index，BMI）≥18.5 kg/m2且无过量饮酒者。推导队列共包括5,904名参与者。采用弹性成像测得的肝脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）作为关键无创指标，并以LSM ≥8 kPa作为纤维化风险升高的阈值。
作者评估了按当前指南定义的指标，分别有多少人会符合筛查条件，以及在符合与不符合条件者中，LSM升高的患病率分别为何。随后，他们制定了更精细的筛查标准，使其仅针对LSM ≥8 kPa患病率至少为10%的亚组。该优化标准在一个独立合并验证队列中进行测试，该队列共13,295名成年人，并进一步与包含282,852名参与者的英国生物样本库长期肝脏结局相连接。
主要结局为：筛查组与未筛查组中LSM升高的患病率；在英国生物样本库中，10年新发肝硬化和肝相关死亡风险。
主要结果
当前基于指南的筛查几乎覆盖了大多数成年人
在NHANES推导队列中，8.9%的参与者LSM ≥8 kPa。然而，现行建议中嵌入的筛查标准将60%—76%的普通成年人判定为肝纤维化筛查适宜人群。在符合这些较宽泛标准者中，LSM ≥8 kPa的患病率仅为11%—14%。而在不符合标准者中，该患病率仍然较低，约为2%。
这些发现显示了现有方法的核心低效性：大量成年人被标记为需要筛查，但真正存在提示显著纤维化风险的肝脏硬度升高者仅占少数。
优化策略可大幅缩小筛查人群
研究者采用某一亚组内LSM ≥8 kPa患病率至少10%的数据驱动阈值，建立了更具选择性的策略。该优化方法将推导队列中被认为符合筛查条件的成年人比例降至22%。重要的是，在被选中接受筛查者中，LSM ≥8 kPa的患病率升至28%，而在未被选中者中仍仅为4%。
在合并验证队列中，仅14%符合优化后的标准，说明该方法在独立人群中仍保持较强的选择性。因此，从人群靶向角度看，优化策略似乎明显优于现有的宽泛推荐。
在不同纤维化阈值下，表现保持一致
当考察不同LSM阈值时，优化策略的方向一致性仍然存在。在验证队列中，在符合筛查条件者中，LSM ≥8、≥10和≥12 kPa的患病率分别为22%、13%和8%；而在不符合筛查条件者中，对应患病率分别为4%、2%和1%。
这一递增梯度具有重要临床意义。它提示优化后的标准不仅富集了轻至中度硬度升高者，也能捕捉到更高阈值所对应、对晚期纤维化更具提示意义的人群。
筛查资格本身也可预测肝相关结局
最具临床说服力的验证来自英国生物样本库结局分析。符合优化标准者的10年新发肝硬化和肝相关死亡风险，均显著高于不符合标准者。具体而言，10年新发肝硬化风险为0.99%对0.18%，肝相关死亡风险为0.40%对0.07%。
这些差异大致代表约6倍的风险增加。尽管在普通人群队列中绝对风险仍相对较低，但结局分离度支持这样一种观点：优化标准并非只是富集异常影像学发现，而是识别出具有更重要后续临床风险的一组人群。
如何解读这些结果
该研究并不主张放弃肝纤维化筛查，而是提供了证据表明当前筛查“网”可能过大。更具选择性的策略可能提高筛查阳性产出、减少不必要检测，并使有限医疗资源更集中于最可能从进一步评估中获益的患者。
当然，更窄的策略也带来了筛查科学中的经典权衡：检测人数减少意味着负担下降、效率提高，但也可能遗漏部分未纳入条件但仍存在纤维化的个体。文中所报告的未符合条件组LSM ≥8 kPa患病率为4%，提示仍会遗漏一部分高风险患者；不过，这些漏诊病例的临床重要性取决于其进展风险、其他原因导致的死亡风险，以及是否具备随时间反复重新评估的可行性。
专家评论
该研究直接触及肝病预防中的一个核心实施缺口：可供筛查纤维化的人数远多于多数医疗系统现实中能够评估的人数。现有指南通常优先考虑敏感性，往往建议对肥胖、糖尿病、代谢风险因素或肝功能异常的成年人进行筛查。该研究表明，在真实世界人群中，这一策略可能过于宽松。
本研究的主要优势在于其多阶段设计。作者使用全国代表性的美国队列进行推导，使用独立的合并队列进行验证，并借助超大规模生物样本库数据将筛查资格与明确的临床结局联系起来。这一组合增强了研究的内部一致性和转化相关性。
同时也存在重要局限。瞬时弹性成像（transient elastography）测得的肝脏硬度是经过验证的无创标志物，但它仍然属于替代指标，而非组织学结果。LSM 8、10和12 kPa这些阈值有助于风险分层，但在不同病因、不同设备或不同临床情境下并不能直接等同。NHANES和UK Biobank人群可能无法完全代表更多样化的医疗环境，尤其是病毒性肝炎患病率更高、饮酒暴露更重或社会人口学风险特征不同的地区。此外，筛查效果的判断不能仅看患病率富集程度，还应评估早期检出是否能通过有效治疗路径改善结局。
另一个问题是实施层面。只有当基层医疗和专科系统能够稳定执行优化筛查策略、获得二线无创检测，并确保高风险结果患者能够及时转诊时，优化策略才会真正改善医疗质量。否则，更精准的靶向可能只是把低效环节向下游转移。
尽管存在这些注意事项，该研究仍为推动肝纤维化筛查更高效、更可扩展做出了重要贡献。它强化了这样一个认识：筛查应基于风险分层，而不应在广泛代谢类别内无差别地全面实施。
临床意义
对于临床医生而言，关键信息具有较强的实践价值：按广泛指南定义的筛查资格，可能高估了真正需要肝纤维化筛查的人群。更精细的基于风险分层方法，可以将弹性成像和纤维化评估集中于疾病检前概率最高的患者，从而提高诊断产出并减少低价值检测。
对于卫生系统和政策制定者而言，该研究提供了一条可能使肝病病例识别更可持续的路径。若未来经过前瞻性验证并结合本地流行病学加以调整，优化标准可帮助优先筛查更适合接受无创纤维化评估、专科转诊和预防性干预的人群。
对于患者而言，研究结果强调肝纤维化并非仅凭单一风险因素即可简单判定的“有”或“无”状态。总体风险谱更为重要，个体化评估可能优于一刀切式筛查。
结论
van Kleef及其同事提供了有力证据，表明当前肝纤维化筛查建议对高效人群应用而言可能过于宽泛。通过将筛查资格限定为LSM升高风险至少10%的亚组，作者将需筛查的成年人比例从约60%—76%降至约10%—22%，同时提高了具有临床意义异常的检出率，并保持了较强的结局区分能力。
该研究尚未最终确定最优的国家筛查政策，但它推动该领域朝着更具靶向性、更加循证的肝纤维化检测模式迈进——这种模式或可更好地平衡敏感性、可行性与临床价值。
资助与ClinicalTrials.gov
摘要未提供资助详情。来源引文中未报告ClinicalTrials.gov注册信息。
参考文献
1. van Kleef LA, Pustjens J, Schneider CV, et al. Validated early detection metrics reduce the population requiring liver fibrosis screening. Gastroenterology. 2026; published online June 15, 2026. PMID: 42297049.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2021;75(3):659-689.
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4. Newsome PN, Sasso M, Deeks JJ, et al. FibroScan for non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(3):218-228.
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