亮点
- NEK9激酶在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中显著高表达，并与较差的患者预后相关。
- NEK9通过磷酸化TRIM28和USP46，稳定核因子κB2（nuclear factor-κB2，NF-κB2），并诱导PD-L1和CXCL1表达，从而促进免疫逃逸。
- NEK9活性导致CD8+ T细胞功能障碍，并促进髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）募集至肿瘤微环境。
- 两种新型NEK9小分子抑制剂MIPO和FPTP可与抗PD-L1免疫治疗产生协同作用，增强抗肿瘤免疫应答并在体内抑制HCC生长。
研究背景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，临床上常在晚期被诊断，治疗选择有限。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），尤其是靶向PD-1/PD-L1轴的药物，已改变肿瘤治疗格局，但与其他恶性肿瘤相比，其在HCC中的疗效仍较为有限。其疗效受限的主要原因在于高度免疫抑制性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），该环境阻碍了有效的T细胞介导抗肿瘤反应。因此，识别驱动免疫逃逸并促成ICIs耐药的肿瘤内在因素，对于制定联合治疗策略、改善HCC患者预后至关重要。
研究设计
本研究将参与有丝分裂调控的激酶NEK9视为HCC中潜在的肿瘤内在免疫逃逸驱动因子进行探讨。作者分析了患者来源HCC队列中的NEK9表达及其临床相关性。通过对HCC细胞系以及能够较真实再现人类疾病的原位小鼠模型中NEK9进行基因敲低/敲除和药理学抑制，阐明其功能作用。
为系统刻画NEK9活性相关的TME重塑，研究团队采用单细胞RNA测序、流式细胞术和多重免疫组化，对免疫细胞亚群及其表型进行了精细分析。NEK9介导免疫调控的分子机制则通过共免疫沉淀、磷酸化蛋白组学及体外激酶实验加以探索。最后，采用零交互作用强度（zero interaction potency，ZIP）模型定量评估NEK9抑制剂与PD-L1阻断之间的协同作用。
主要发现
与癌旁非肿瘤肝组织相比，NEK9在HCC肿瘤组织中显著上调，并与总生存期缩短相关。NEK9高表达与肿瘤内CD8+ T细胞浸润水平呈负相关，而与髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）水平呈正相关，提示其构成免疫抑制性TME的重要特征。
在机制方面，NEK9可直接磷酸化TRIM28和USP46，这两种调控蛋白可增强核因子κB2（nuclear factor-κB2，NF-κB2）的稳定性。稳定后的NF-κB2上调PD-L1和趋化因子CXCL1的转录。PD-L1过表达通过与PD-1抑制性受体相互作用，导致CD8+ T细胞功能障碍；而CXCL1可募集表达CXCR2的MDSCs，进一步抑制抗肿瘤免疫。
采用两种新型小分子MIPO和FPTP对NEK9进行药理学抑制后，可导致NF-κB2不稳定、PD-L1和CXCL1下调，并逆转TME内的免疫抑制状态。在体内，NEK9抑制剂与抗PD-L1抗体联合治疗表现出显著协同作用，其证据包括CD8+ T细胞效应功能增强、MDSCs浸润减少以及肿瘤生长显著受抑。
专家点评
该研究有力地阐明了NEK9作为HCC中可成药的免疫逃逸介导因子，揭示了激酶驱动的致癌信号与免疫抑制性TME重塑之间的联系。通过揭示NEK9至TRIM28/USP46磷酸化及随后NF-κB2稳定化的分子级联反应，研究定义了调控PD-L1表达和MDSCs募集的新型关键节点。
原位小鼠模型与单细胞免疫图谱分析的应用增强了该研究结果的转化医学意义。尤为重要的是，发现两种具有明确活性且与PD-L1阻断联用具有协同效应的NEK9抑制剂，为克服HCC中ICIs耐药这一未被满足的转化医学需求提供了新的策略。
潜在局限性包括：仍需对这些抑制剂开展更长期的毒性及药代动力学评估，并在不同病因背景的HCC及患者来源异种移植模型中进一步验证。此外，未来还应探索用于预测NEK9抑制联合免疫治疗应答的生物标志物。
结论
NEK9是HCC中一种关键的肿瘤内在激酶，可通过磷酸化关键调控因子并稳定NF-κB2，驱动PD-L1和CXCL1表达，从而协调免疫逃逸。靶向NEK9可逆转免疫抑制性微环境，并与PD-L1阻断产生协同作用，为增强HCC中免疫检查点抑制剂疗效提供了有前景的治疗策略。
这些发现为将NEK9抑制剂推进至HCC联合免疫治疗的临床试验提供了有力依据，并有望显著改善患者生存结局。
资金来源与ClinicalTrials.gov
原始研究的资金来源及临床试验信息见 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42350096/。NEK9抑制剂的进一步临床开发将需要正式的毒理学评估和早期临床试验。
参考文献
Lu G, Du R, Wan Y, Dong J, Li B, Liu M, Han Q, He F, Wang Y, Jia L, An Y, Liu Y, Han Y, Shang Y. Targeting NEK9 synergises with immunotherapy in hepatocellular carcinoma by remodelling the immunosuppressive microenvironment. Gut. 2026 Jun 25. PMID: 42350096.
Additional relevant literature:
– El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502.
– Llovet JM, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):375-380.
