研究背景
2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）是一种进行性代谢性疾病，其特征为胰岛素抵抗、胰腺β细胞功能障碍以及葡萄糖稳态受损。胰高糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激动剂，如利拉鲁肽，因其降糖和减重作用已被广泛应用。尽管临床试验已报告其疗效明确，但患者对利拉鲁肽反应的异质性限制了其普遍有效性。阐明这种差异的机制基础对于优化个体化糖尿病管理至关重要。
研究设计
本研究结合人胰岛研究和体内小鼠模型，阐明代谢状态如何影响利拉鲁肽的作用机制。研究对象包括按血红蛋白A1c（HbA1c）分层的供体来源人胰腺胰岛：正常血糖组（HbA1c <42 mmol/mol）、糖耐量受损组（HbA1c 42–47 mmol/mol）以及确诊T2D组（HbA1c ≥48 mmol/mol）。采用动态灌流和静态孵育评估葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）。在112名供体中按HbA1c分层定量分析GLP-1R mRNA表达。在小鼠中，采用tanycyte特异性GLP-1R敲低（GLP-1RTanycyteKD）以及表达肉毒毒素B的品系，用于区分利拉鲁肽的中枢（脑）与外周（胰岛）作用通路。功能学评估包括口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）、丙酮酸耐量试验以及正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）代谢分析。
主要发现
利拉鲁肽在人体胰岛中的促胰岛素分泌作用取决于代谢状态：体外实验显示，利拉鲁肽（25 nmol/L）仅在糖耐量受损供体来源的胰岛中显著增强GSIS（p=0.021），而在正常血糖胰岛中未能增加分泌，尽管这些胰岛仍保留原有GLP-1反应性。这提示在代谢早期阶段，胰岛对利拉鲁肽反应性存在回升现象，并具有阶段特异性。
GLP-1R表达随血糖调节障碍进展而下降：GLP-1R mRNA水平与HbA1c呈负相关，并从正常血糖状态至明确T2D状态逐步降低（p=0.015）。这种下调很可能是晚期糖尿病中胰岛反应性减弱的基础。
健康状态下以脑介导作用为主：在以标准饲料饲养、代表代谢健康状态的小鼠中，利拉鲁肽的促胰岛素分泌作用依赖于tanycyte介导的下丘脑通路。消除tanycyte中的GLP-1R后，胰岛素分泌增强作用被完全消除，提示在代谢早期条件下，中枢机制占主导。
早期代谢功能障碍时直接胰岛反应性重新出现：在12周高脂饮食诱导糖耐量受损后，即使发生tanycyte GLP-1R敲低，利拉鲁肽的促胰岛素分泌作用仍得以维持，提示在代谢初期受损阶段，直接外周胰岛作用得以恢复。
晚期代谢性疾病动员非胰岛素依赖性机制：在长期（27周）高脂饲养后，离体胰岛对利拉鲁肽的反应性仍可维持。然而，体内促胰岛素分泌增强作用则消失，提示中枢及直接促胰岛素分泌通路已耗竭。此时，降糖作用转而依赖于抑制肝糖异生和增强外周葡萄糖摄取，说明在疾病晚期，利拉鲁肽通过替代性作用机制维持疗效。
专家点评
这一精细的机制框架揭示了利拉鲁肽在不同代谢状态连续谱中的作用模式变化。研究强调，在代谢健康状态下，tanycyte介导的中枢作用占主导；在轻度糖耐量受损时，作用转向直接胰岛效应；而随着糖尿病进展，则主要依赖非胰岛素依赖性外周通路。上述发现有助于解释临床反应差异的潜在生物学原因，并提示可按血糖谱和代谢阶段对患者进行分层，从而优化治疗靶向。
但本研究亦存在局限性，包括部分亚组供体数量相对较少，以及物种间差异可能削弱动物机制研究结果向临床的直接外推。若能进一步开展前瞻性临床研究，评估可预测利拉鲁肽作用类型的代谢生物标志物，将有助于增强其临床适用性。
结论
利拉鲁肽可通过受代谢状态调控的不同且相互补充的通路增强胰岛素分泌和改善血糖控制。健康个体中，以中枢tanycyte GLP-1R信号为主；在糖耐量受损时，直接胰腺胰岛反应性开始显现；而在晚期T2D中，非胰岛素依赖性机制维持其治疗效应。临床上，这些发现支持依据代谢状态对患者进行分层，以优化利拉鲁肽的使用，并有望通过个体化医学策略改善治疗结局。
资金支持与临床试验
本研究获得多学科基金资助（详见原始发表）。该机制研究未提供ClinicalTrials.gov注册编号。
参考文献
1. Saponaro C, Imbernon M, Louvet I, et al. Metabolic state determines the brain and direct islet effects of liraglutide on enhanced insulin secretion. Diabetologia. 2026 Jun 25; PMID: 42350670.
2. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756.
3. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20(Suppl 1):5-21.
4. Lammers A, Janssen R, Schoonenberg V, et al. The central nervous system and GLP-1 receptor agonists: implications for glycemic control. Endocr Rev. 2020;41(4):485-506.
