标题
阿尔茨海默病的视网膜微血管线索：扫频源OCT血管成像揭示了怎样的神经血管功能障碍
亮点
一项纳入103名参与者的横断面研究中，扫频源光学相干断层扫描血管成像（swept-source optical coherence tomography angiography，SS-OCTA）在正常认知、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）痴呆之间识别出了不同的视网膜和脉络膜毛细血管特征。
与认知正常对照相比，AD痴呆患者的神经节细胞复合体（ganglion cell complex，GCC）厚度更薄，提示可在视网膜中检测到结构性神经退行性改变。
视网膜血管骨架密度（vessel skeleton density，VSD）和脉络膜毛细血管流缺损（choriocapillaris flow deficit，CCFD）与认知状态相关，其中CCFD呈双相模式，可能反映早期代偿性高灌注，随后出现晚期灌注衰竭。
这些发现支持OCTA作为认知相关神经退行性变的有前景、非侵入性生物标志物平台，但在临床应用前仍需更大规模的纵向研究加以验证。
研究背景与未满足需求
阿尔茨海默病仍是全球最常见的痴呆病因之一，但其诊断常常延迟，并且可能依赖昂贵或侵入性检查，包括正电子发射断层扫描、为检测脑脊液生物标志物而进行的腰椎穿刺，以及专科认知评估。随着人口老龄化加剧，人们越来越关注能够在疾病早期检测生物学变化的可及性筛查工具。
视网膜是中枢神经系统的延伸，并与大脑共享胚胎学、血管及神经退行性特征。这使眼部影像学成为阿尔茨海默病生物标志物研究的有吸引力候选。光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）无需注射造影剂即可显示视网膜和脉络膜微血管，从而提供一种实用、非侵入性的方法评估微血管完整性。本研究旨在探讨：基于OCTA的指标是否会在不同认知阶段之间出现有意义差异，以及它们是否有助于区分正常衰老、前驱期疾病和痴呆期疾病。
研究设计
本研究为横断面研究，纳入了2022年4月至2024年9月期间转诊至华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心（University of Washington Alzheimer’s Disease Research Center，ADRC）的103名受试者。根据ADRC研究标准评估，参与者被分为三组：49名认知正常对照、29名轻度认知障碍患者和25名阿尔茨海默病痴呆患者。所有参与者均接受了扫频源OCTA成像。
主要结局包括认知状态、视网膜血管骨架密度（VSD）、脉络膜毛细血管流缺损（CCFD）以及神经节细胞复合体（GCC）厚度。统计分析考察了组间差异及其与认知状态的多变量关联。该报告还包括21名参与者测试集中的模型性能，提示其具有探索性的分类潜力。
由于本研究为横断面分析，因此仅能识别相关性，不能确定时间顺序或因果关系。因此，其最佳解释应为提出假设，而非诊断学验证。
主要发现
1）结构性视网膜神经退行性改变在AD痴呆中最为明显
在结构性指标中，校正后AD痴呆组的GCC厚度显著低于对照组。校正后GCC平均值在AD痴呆组为63.31 μm，而对照组为67.93 μm，差异为-4.62 μm（95% CI，-8.92至-0.31 μm；P = 0.03）。这一结果与更晚期认知疾病中视网膜神经节细胞及内层视网膜变薄的情况一致。
GCC厚度在临床上具有相关性，因为它反映了内层视网膜神经组织，包括神经节细胞及其突触层。在神经退行性疾病中，这种变薄可能是轴突和神经元丢失的替代指标，尽管其对阿尔茨海默病的特异性仍然有限。
2）脉络膜毛细血管流缺损在不同疾病阶段呈非线性模式
最有意思的发现之一是CCFD的双相变化。校正后MCI组的CCFD低于AD痴呆组（8.12% vs 9.07%），差异为-0.95%（95% CI，-1.71至-0.19；P = 0.01）。与此同时，AD痴呆组的CCFD高于对照组（8.33%），差异为0.74%（95% CI，0.02–1.46；P = 0.04）。
作者认为，这种模式可能提示在MCI阶段存在早期代偿性脉络膜毛细血管高灌注或相对血流保留，而在既往确立的痴呆阶段则出现灌注衰竭。这一机制解释具有一定合理性，但仍属推断。其他可能解释包括阶段相关的血管重塑、全身血管合并症，或OCTA成像本身固有的测量效应。
3）视网膜血管骨架密度随认知状态恶化而下降
在多变量模型中，VSD与认知状态显著相关。报告的比值比为：MCI为0.79（95% CI，0.77至0.81），AD痴呆为0.66（95% CI，0.65至0.68），P < 0.001。尽管摘要是以分类框架而非简单组均值呈现这些数值，但效应方向表明，在认知受损更严重的状态下，视网膜微血管密度降低。
VSD是不依赖血管口径的指标，由骨架化后的视网膜血管网络导出，旨在较原始血管面积更稳健地反映毛细血管网络密度。因此，VSD下降可能提示视网膜微循环稀疏化或丢失，这一特征日益被认为与脑血管及神经退行性病理有关。
4）基于OCTA的模型在小型测试集中显示中等至良好的区分能力
本研究在由10名对照、6名MCI患者和5名AD痴呆患者组成的21人测试集中，报告的曲线下面积为0.72至0.87。这提示，至少在研究内部验证框架内，基于OCTA的生物标志物可能具有一定分类价值。
不过，这些性能估计必须谨慎解读。小型测试集容易产生不稳定的指标，而当总样本量有限时，过拟合风险相当大。在任何真实世界筛查应用被考虑之前，仍需在独立队列中进行外部验证。
临床解读
本研究进一步支持这样一种证据积累：阿尔茨海默病不仅是脑部疾病，也是一种具有可测量视网膜相关表现的全身性神经血管疾病。视网膜为神经元和微血管健康提供了独特的成像窗口，而SS-OCTA或可在一次检查中同时捕捉结构性退变与灌注异常。
从临床角度看，本研究最引人注目的信号并非OCTA能够单独诊断阿尔茨海默病，而是它可能以低负担、非侵入性的方式帮助分层神经退行性风险。若获得验证，OCTA可通过识别需要进一步明确评估的个体，补充认知测试、体液生物标志物和神经影像学检查。
不过，OCTA生物标志物不太可能具有疾病特异性。青光眼、糖尿病、高血压、年龄相关血管疾病以及其他神经退行性疾病中，也可能出现类似的微血管或视网膜神经纤维层改变。未来任何筛查策略都需要仔细校正眼部合并症、屈光状态、图像质量和全身血管风险。
专家点评
若干优势支持该研究的可信度。首先，参与者是通过阿尔茨海默病研究中心框架进行评估的，这比常规行政编码更能提高诊断严谨性。其次，扫频源OCTA具有更深的穿透能力，并且相较早期OCTA系统，可能更好地显示脉络膜及脉络膜毛细血管层。第三，视网膜、脉络膜和神经节细胞指标的同步评估在生物学上具有吸引力，因为阿尔茨海默相关病理未必局限于单一眼部层次。
尽管如此，仍有重要局限需要谨慎对待。该研究为横断面设计，因此无法确定OCTA变化是否先于认知下降出现，还是仅仅反映已建立的疾病状态。样本量较小且来自单中心，限制了推广性。摘要未提供关于血管合并症、用药暴露、眼部疾病排除标准或种族多样性的详细信息，而这些因素都可能影响OCTA测量。此外，所报告的比值比异常狭窄，这提示模型输出可能反映统计分类结果，而非可直接解释的流行病学效应估计。
从生物学角度看，CCFD的双相模式颇具启发性。一种合理框架是：在前驱期疾病中，早期神经血管失调导致自我调节改变和代偿性血管反应；随后在痴呆阶段出现毛细血管丢失或灌注受损。这与阿尔茨海默病中更广泛的神经血管耦联障碍概念一致，包括内皮功能障碍、周细胞损伤、血脑屏障破坏以及与淀粉样蛋白相关的血管毒性。然而，OCTA测量的是血流信号而非绝对血流量，因此机制性结论仍应保持谨慎。
实际意义
如果未来研究证实这些发现，OCTA有望成为认知下降多模态风险评估路径的一部分。在眼科门诊中，视网膜成像已属常规操作，而血管和神经视网膜指标的自动提取可实现机会性筛查。在神经内科和老年医学中，OCTA或可作为转诊工具，用于优先筛选需接受更专门生物标志物检测的患者。
就目前而言，该技术仍应被视为研究性工具。它尚不能取代阿尔茨海默病的既有诊断方法，也没有足够证据仅凭OCTA诊断MCI或痴呆。其近期最现实的角色，是作为研究环境中的补充性生物标志物，或在未来纵向表现、可重复性和阈值建立后，成为筛查算法的一部分。
结论
在这一小型横断面队列中，SS-OCTA检测到了与认知状态相关的视网膜和脉络膜毛细血管异常，包括AD痴呆中的GCC变薄、随认知恶化而下降的视网膜血管密度，以及贯穿疾病阶段的显著CCFD双相模式。这些结果支持这样一种观点：阿尔茨海默病会在眼部留下可测量的神经血管印记。
这些结果令人鼓舞，但仍属初步发现。需要更大规模、纵向、多中心研究来判断OCTA生物标志物是否能够预测从正常认知向MCI、以及从MCI向痴呆的进展，并评估其是否能在现有认知和生物标志物方法之外提供具有临床价值的信息。
基金资助与clinicaltrials.gov
所提供摘要未说明基金资助来源或clinicaltrials.gov注册号。所给引文中未报告试验注册信息。
参考文献
1. Zhang Y, Jiang Y, Edalati K, et al. Quantitative Swept-Source Optical Coherence Tomography Angiography Indicators of Neurovascular Dysfunction in Alzheimer Disease. JAMA Ophthalmology. 2026; published online June 11, 2026. PMID: 42275077.
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3. Hampel H, Cummings J, Blennow K, et al. Developing the ATX(N) classification for use across the Alzheimer disease continuum. Nat Rev Neurol. 2021;17(9):580-589.
4. Nian S, et al. Retinal imaging biomarkers in Alzheimer disease and related dementias: current evidence and future directions. Alzheimers Dement. 2024; available in PubMed-indexed literature.
AI图像提示词
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