研究亮点
– 研究鉴定出6种血浆蛋白与3年内由空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）进展为糖尿病显著相关。
– 关键蛋白包括脂联素（adiponectin）和受体型酪氨酸蛋白磷酸酶S（receptor-type tyrosine-protein phosphatase S，PTPRS），提示糖代谢和糖酵解通路发生改变。
– 将这些蛋白标志物纳入后，糖尿病风险预测模型较传统临床和人口学因素进一步改善。
– 其中2种蛋白在多种族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）队列中得到外部验证，增强了结果的普适性。
研究背景
空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）是指空腹血浆葡萄糖水平介于100～125 mg/dL且尚未达到糖尿病诊断标准的一种高风险中间代谢状态，提示个体易进展为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。在全球范围内，糖尿病因其患病率持续上升及相关血管并发症，仍是重大的公共卫生问题。及早识别将由IFG进展为明确糖尿病的个体，对于及时干预、预防或延缓疾病发生至关重要。然而，传统风险分层主要依赖临床参数和人口学特征，预测准确性有限。蛋白质组学（proteomics）——即对生物样本中蛋白质进行大规模研究——为发现新的生物标志物提供了有前景的途径，这些标志物有望捕捉潜在病理生理过程，并提高糖尿病前期的风险预测能力。
研究设计
本研究基于动脉粥样硬化风险社区研究（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的数据进行分析。ARIC是一项特征明确的社区人群队列研究。研究纳入第2次访视（1990—1992年）时存在IFG的参与者，并随访至第3次访视（1993—1995年），约3年后观察其是否进展为糖尿病；糖尿病定义为符合以下任一条件：空腹血糖≥126 mg/dL、医生诊断或使用糖尿病药物。基线血浆蛋白质组学采用SomaScan 4.0版测定，共定量4,955种蛋白。研究使用经人口学特征、心代谢危险因素及基线空腹血糖校正的logistic回归模型，评估基线蛋白水平与3年内糖尿病进展之间的关联。采用严格的Bonferroni校正显著性阈值（P < 1×10⁻⁵）。对已识别蛋白进一步进行通路富集分析，以阐明相关生物学机制。通过比较受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）的变化（ΔAUC）及净重新分类改善（net reclassification improvement，NRI），评估在标准危险因素基础上加入蛋白后对预测模型性能的提升。内部验证采用训练集与测试集分层完成，外部验证则在多种族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）队列中进行。
主要结果
在3,786例IFG参与者中（平均年龄57岁，女性占52%，黑人占28%），3年累计糖尿病发病率为6%。6种蛋白与进展为糖尿病显著相关：
- 受体型酪氨酸蛋白磷酸酶S（PTPRS）水平较低
- 炭疽毒素受体2（ANTXR2）水平较低
- 脂联素（ADIPOQ）水平较低
- 纤毛神经营养因子受体α亚基（CNTFR）水平较低
- 跨膜蛋白132C（TMEM132C）水平较低
- ADAMTS样蛋白2（ADAMTSL2）水平较高
通路分析提示，糖代谢异常和糖酵解通路改变是进展过程中的核心机制。将这6种蛋白纳入预测模型后，模型区分能力得到统计学显著提升（经乐观偏倚校正的AUC为0.81，对照基线模型ΔAUC为0.03，P=0.005）。净重新分类改善亦较为明显（训练集和内部验证子集均约为12%），不同风险五分位人群的预测3年糖尿病风险范围从不足1%到约20%。值得注意的是，其中2种蛋白在独立的MESA队列中同样表现出一致的关联（P < 0.008），进一步支持其作为生物标志物的有效性。
专家点评
这些蛋白生物标志物的识别，有助于揭示可能驱动IFG向糖尿病进展的分子通路，例如胰岛素信号传导受损及细胞代谢改变。脂联素是一种研究较为充分的脂肪因子，已知具有增强胰岛素敏感性和抗炎作用；本研究中其水平降低，再次印证了其保护性作用。PTPRS和ANTXR2在糖尿病发病机制中的研究相对较少，但可能影响受体信号传导和细胞外基质相互作用。上述蛋白的发现将疾病认识拓展至传统危险因素之外，并支持采用精准医学策略预防糖尿病。然而，本研究亦存在局限性，包括观察性研究设计、随访时间相对较短，以及仍需在不同人群和场景中进一步验证。未来研究应聚焦机制学研究，并评估在常规临床护理中实施蛋白质组学风险分层的临床实用价值。
结论
这项基于大型社区人群队列的蛋白质组学研究表明，识别可预测空腹血糖受损短期内进展为糖尿病的血浆蛋白特征是可行的。与糖代谢通路相关的6种蛋白与进展风险升高有关，且将其纳入后可改善传统风险模型的区分能力和重新分类能力。上述发现为早期糖尿病风险分层提供了潜在的新型生物标志物，并提示了可用于预防或延缓糖尿病发生的分子通路。从临床角度看，蛋白质组学分析可能有助于对最高风险个体实施个体化预防策略，最终改善预后。
资金支持与注册信息
动脉粥样硬化风险社区研究（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）和多种族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）均为美国国立卫生研究院（NIH）支持的队列研究。原始摘要未提供具体资助细节，亦未提及临床试验注册信息。
