研究亮点
- 胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中的纤维化会使肿瘤微环境变硬，并通过机械力激活施万细胞（Schwann cells，SCs）。
- 被激活的SCs 通过一种涉及磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）的非经典核机械感知机制，表现出 c-Jun 磷酸化水平升高。
- 仅有胰腺纤维化、而无恶性细胞时，也足以触发 SCs 激活，提示其可能参与非恶性胰腺疾病。
- SCs 对机械刺激的敏感性高于 PDAC 细胞，揭示了一个关键相互作用，未来可能成为以微环境为靶点治疗的干预对象。
研究背景
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）仍是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，主要原因在于其侵袭性强且对常规治疗耐受。促进 PDAC 进展的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中，两项标志性特征为纤维化和肿瘤神经支配。
纤维化以细胞外基质成分过度沉积为特征，可导致组织硬度增加，从而影响细胞行为及肿瘤侵袭性。与此同时，肿瘤神经支配——即神经纤维浸润癌组织微环境——已被认为可通过神经营养信号及调控细胞间串扰促进肿瘤进展。
尽管纤维化与神经支配均与 PDAC 的高致死性有关，但二者之间的相互关系仍知之甚少。施万细胞（Schwann cells，SCs）是周围神经系统的胶质细胞，既有助于维持神经完整性，也可主动参与肿瘤生物学过程。既往研究已发现，SCs 激活可促进胰腺癌侵袭；然而，纤维化微环境中促使 SCs 激活的上游机制尚未阐明。
研究设计
本研究结合人类 PDAC 患者样本分析和小鼠模型，探讨纤维化诱导的机械应力与 SCs 激活之间的关系。研究者采用免疫组织化学检测被纤维化间质包绕的神经中 c-Jun 磷酸化情况，后者是 SCs 激活的标志物。
原子力显微镜（atomic force microscopy，AFM）用于量化机械硬度，多光子活体成像则用于实时观察纤维化 TME 中 SCs 的动态变化。在体外模型中，研究者对培养的、表达 c-Jun 激活报告系统的 SCs 施加可控机械力，并结合 RNA 测序阐明相关分子通路。
主要发现
研究显示，基质硬度与 SCs 激活呈正相关。嵌入坚硬纤维化基质中的神经表现出显著更高水平的磷酸化 c-Jun，提示 SCs 处于激活状态。活体成像进一步证实，SCs 激活动态依赖于周围基质的机械特性。
在机制方面，机械力通过一种涉及核机械感知的非经典通路诱导 SCs 中 c-Jun 磷酸化。具体而言，核受压可激活 AP-1 转录因子复合体，而这一过程并不依赖传统上游信号传导，而是需要位于细胞核内的促炎酶磷脂酶 A2（PLA2）。
值得注意的是，仅纤维化本身——即使缺乏癌细胞——也足以触发 SCs 激活，提示细胞外基质重塑所产生的机械应力可使 SCs 预先向促肿瘤表型转化。此外，SCs 对机械激活的敏感性高于 PDAC 细胞，凸显其作为胰腺 TME 中机械信号转导细胞的关键作用。
专家点评
本研究阐明了一条新的机械转导通路，揭示胰腺纤维化如何将 SCs 招募至促肿瘤状态，并发现了此前未被充分重视的核机械感知机制。将磷脂酶 A2 识别为关键介质，为调控 SCs 激活提供了潜在治疗靶点。
在临床上，靶向纤维化间质或直接靶向已激活的 SCs，可能中断促进肿瘤进展和侵袭的关键细胞串扰。鉴于某些胰腺疾病中纤维化可先于恶性转化出现，这些发现也可能为早期干预策略提供依据。
本研究的局限性在于，小鼠模型及体外模型的结果向人类 PDAC 病理转化仍具挑战，且文中尚未充分覆盖 TME 多个组成部分之间复杂的相互作用。尽管如此，较为完整的方法学设计仍增强了研究结论的可信度。
结论
本研究提供了充分证据，表明胰腺纤维化可通过涉及磷脂酶 A2 和 AP-1 转录激活的核机械感知机制，机械性激活施万细胞。通过促进促肿瘤性的 SC 表型，纤维化不仅改变了肿瘤微环境，也主动推动了 PDAC 的侵袭性。
这些发现强调了理解 TME 生物物理特性及其细胞学后果的重要性，并为以微环境调控而非仅针对癌细胞的创新治疗提供了新方向。未来研究应进一步探索对该通路的药理学抑制，并评估其对 PDAC 进展及患者结局的影响。
资金支持与临床试验
原始研究获得了支持转化癌症生物学研究的科研基金资助。该论文未提及具体临床试验。
参考文献
- Stupakov P, Sadatrezaei G, Velazquez Quesada I, et al. Pancreatic cancer fibrosis activates protumorigenic Schwann cells through a nuclear mechanosensing mechanism. Gut. 2026 Jun 23;doi:10.1136/gutjnl-2026-XXX.
- Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Ragulan C, et al. Inter- and intra-tumoural heterogeneity in cancer-associated fibroblasts of human pancreatic ductal adenocarcinoma. J Pathol. 2019;248(1):51-65.
- Koikawa K, Steimle CN, Ishihara R, et al. Cancer-associated fibroblasts promote pancreatic tumor progression through IGF-1R signaling. Cancer Res. 2020;80(12):2503-2517.
