重点提示
本综述整合了来自全球 4,000 余例晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的证据，强调系统治疗序贯已不再局限于线性的二线治疗算法。主要要点包括：1）在一线免疫基础联合方案之后，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）仍可维持疗效，中位总生存期约为 10～11 个月；2）保留肝功能在指导治疗适应证及影响疾病进展后生存方面具有关键作用；3）引入 BCLC-UR 分层，可通过纳入治疗反应和转化情况来优化分期；4）新提出的 CUSE 框架（复杂性、未确定性、主观性和情感），为兼顾临床疗效、毒性、可行性及患者价值取向的自适应、以患者为中心的序贯治疗提供了基础。
研究背景
肝细胞癌是全球重要的健康负担之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。历史上，晚期 HCC 的系统治疗模式遵循严格的分步推进策略，通常由一线药物逐步转入预先定义的二线治疗。然而，免疫检查点抑制剂及联合治疗方案的出现改变了治疗格局，使得更具灵活性的治疗序贯策略成为必要。肝功能保留以及对治疗方案的个体化评估，已成为影响治疗决策的核心组成部分。尽管治疗取得进展，如何确定最佳系统治疗序贯以最大化生存和生活质量，仍然是尚未解决的临床难题。
研究设计
本整合性综述纳入了来自多个Ⅱ期和Ⅲ期随机对照试验以及真实世界观察性研究的数据，涵盖不同地理区域中 4,000 余例晚期 HCC 患者。所评估的干预措施包括一线免疫基础联合治疗——例如免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物——以及随后以 TKIs 为主的二线及后线治疗序贯。分析的主要终点包括总生存期、无进展生存期、肝功能状态变化，以及治疗可行性和毒性特征。本综述进一步考察了分期改良及用于序贯治疗的新概念框架，以支持临床决策。
主要发现
综述显示，TKIs 在一线免疫基础治疗进展后仍可维持有意义的疗效，中位总生存期（overall survival，OS）约为 10～11 个月。更为重要的是，肝功能保留始终被证明是决定治疗适应证及疾病进展后生存结局的关键因素。肝功能恶化会限制后续治疗的可行性，因此需要密切的肝脏评估与管理。
Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）“治疗反应后”（upon response，BCLC-UR）概念通过纳入主要肿瘤缩小或转化为可切除状态等治疗反应，对疾病分类进行了优化。与传统静态模型相比，这种分期改良更能使临床决策与当前治疗动态相匹配。
CUSE 框架的提出代表了一种范式转变，它将治疗序贯重新定义为一个多维度、自适应的过程，整合四个关键领域：复杂性、未确定性、主观性和情感。该以患者为中心的策略在疗效结局、毒性管理、后勤可行性以及患者个体价值与偏好之间寻求平衡。CUSE 有助于多学科讨论和个体化序贯策略的制定，使临床应用从僵化方案转向更细致的决策模式。
转化治疗等新兴策略——即通过系统治疗将最初不可切除的肿瘤转化为可切除状态——以及在完全缓解或主要缓解后采取“停药”策略，均表明序贯治疗已超越传统二线界限。这些不断发展的前沿方向提示，在精心筛选的患者中，仍有望进一步优化长期结局，甚至获得潜在根治机会。
专家评论
专家强调，免疫基础联合治疗的整合已显著拓展晚期 HCC 的治疗手段。然而，患者肝功能和肿瘤生物学的异质性要求采用灵活、个体化的序贯策略，而非“一刀切”模式。BCLC-UR 分层通过识别不断变化的肿瘤反应状态，有助于提高预后判断精度并优化治疗个体化，从而可能提示转化机会或强化干预的窗口。
CUSE 框架回应了晚期 HCC 管理中的内在复杂性，因为临床决策往往需要在不确定的证据、患者主观偏好，以及与预后和生活质量相关的情感因素之间进行权衡。该概念模型支持多学科团队将这些因素与临床证据相协调，从而优化诊疗路径。
尽管如此，挑战依然存在。许多关键试验的患者人群具有异质性，而真实世界中的可推广性又会受到不同地区治疗可及性和支持治疗条件的影响。仍需开展更多前瞻性研究，以验证纳入动态分期及 CUSE 等以患者为中心框架的序贯治疗算法。
结论
晚期 HCC 的系统治疗已发展为超越简单线性算法的多维度序贯模式。TKIs 在免疫治疗后仍保持活性，而肝功能保留则是维持治疗适应证和生存获益的基石。通过 BCLC-UR 等概念优化分期，并采用 CUSE 框架，可实现更全面、以患者为中心的系统治疗序贯策略。
转化治疗以及在主要缓解后停用药物等新兴策略表明，晚期 HCC 的序贯治疗已远远超出二线范畴。要优化治疗结局，必须将临床疗效、毒性耐受性、后勤可行性和患者价值取向整合进一个立体化、数据驱动的决策过程。这种自适应框架有助于促进多学科推理，并使当代治疗实践与不断演进的证据和患者需求保持一致，最终改善晚期 HCC 全病程管理中的医疗质量。
资金支持与临床试验
所引述综述未说明资金来源或临床试验注册信息；然而，全球范围内正在进行的试验仍在探索晚期 HCC 管理中的最佳治疗序贯和联合策略。
参考文献
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