要点
- 红细胞增多症（Erythrocytosis），即红细胞总量增加，在接受抗血管生成治疗和靶向治疗的晚期甲状腺癌患者中约占17.8%。
- RET抑制剂与治疗相关红细胞增多症的发生率最高，提示这类药物存在特异性的安全性问题。
- 该血液学异常通常起病较早、可反复出现，且在不显著影响生存或增加血管并发症的情况下可得到管理。
- 目前的处理主要包括剂量调整，必要时可行放血治疗，但尚缺乏标准化指南。
研究背景
甲状腺癌，尤其是晚期甲状腺癌，往往需要针对肿瘤血管生成及致癌通路的全身治疗，包括RET、BRAF和VEGF通路。抗血管生成治疗和靶向治疗已改变了进展期甲状腺癌的治疗格局。然而，这些治疗相关毒性可能影响治疗依从性和患者安全性。虽然贫血和血小板减少等血液学毒性通常会受到监测，但红细胞增多症仍未得到足够重视。了解这一不良事件的临床表现及其意义，对于优化患者结局并避免血栓形成等并发症至关重要。
研究设计
这项回顾性队列研究纳入了2012年至2023年间在意大利两家转诊中心接受晚期甲状腺癌治疗的173例患者，其中135例符合纳入标准。病理类型包括分化型甲状腺癌、低分化甲状腺癌和髓样甲状腺癌。治疗方案包括RET抑制剂（selpercatinib、pralsetinib）、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（cabozantinib、vandetanib、sorafenib、lenvatinib），以及BRAF/MEK抑制剂联合治疗（dabrafenib + trametinib）。研究者对患者连续监测血红蛋白和血细胞比容，最长随访36个月，并依据2022年世界卫生组织（WHO）标准界定红细胞增多症。临床相关性分析采用适当的统计模型，评估事件发生频率、发生时间、基因突变（JAK2）、治疗调整、治疗反应率、生存结局及血管事件。
主要发现
135例患者中有24例（17.8%）发生红细胞增多症，其中66.6%为反复发作。其通常早期出现，中位起病时间为治疗启动后1.28个月。RET抑制剂的红细胞增多症发生率最高，为46.7%；其次为vandetanib，发生率为20.7%；其他药物的发生率较低。在14例患者的突变检测中，未发现JAK2 V617F或外显子12突变，从而排除了克隆性骨髓增殖性疾病所致的可能。处理措施主要包括暂时中断治疗（60%）以及恢复用药时减量（53.3%）。在部分病例中，在血液科指导下进行了放血治疗，且未停用药物。重要的是，红细胞增多症与无事件生存期或总生存期下降无关，也未影响客观肿瘤缓解。相反，其与更高的疾病控制率显著相关（p=0.031）。红细胞增多症患者的急性血管事件发生率并未升高（8.3% vs 14.4%），提示其血栓风险方面总体为良性病程。
专家点评
本研究提示，红细胞增多症是甲状腺癌靶向治疗过程中一个易被忽视但具有临床意义的不良事件，尤其见于RET抑制剂治疗。其早发且反复出现的特点提示，这可能更多反映直接药理作用或肿瘤微环境效应，而非继发性真性红细胞增多症样克隆性疾病；JAK2突变阴性进一步支持这一判断。尽管其似乎不会明显损害生存结局或显著增加血栓风险，但其与较高疾病控制率相关，可能提示其与治疗疗效或肿瘤生物学之间存在复杂联系，值得开展机制研究。当前管理策略仍偏经验性；亟需制定纳入血液科会诊与个体化监测的标准化指南。该研究的局限性包括回顾性设计以及缺乏前瞻性生物标志物评估，这也强调了未来前瞻性研究对于阐明病理生理机制、优化管理并确认安全性特征的必要性。
结论
在晚期甲状腺癌中，抗血管生成治疗和靶向治疗所致红细胞增多症是一个值得关注且较为常见的安全性信号，尤其与RET抑制剂相关。尽管其病程通常较平稳且可管理，但临床医生仍需提高警惕，以便及时识别并采取适当干预，从而维持最佳治疗依从性和患者安全。仍需进一步研究以阐明其生物学基础并建立循证管理方案。
资助与临床试验
由于本研究为回顾性研究，且数据来源于机构数据库，未涉及直接的资金披露。针对晚期甲状腺癌新型靶向药物的临床试验仍在前瞻性环境中持续监测包括血液学不良事件在内的安全性特征。
参考文献
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