研究亮点
- MUC1-Tn 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）中高表达，可作为 CAR T 细胞治疗的有效靶点。
- Linperlisib 是一种选择性 PI3Kδ 抑制剂，可在体外及异种移植 T-ALL 模型中增强 MUC1-Tn CAR T 细胞的细胞毒作用和持久性。
- Linperlisib 通过抑制 EGR1/DUSP2 信号轴，阻止 CAR T 细胞耗竭，并促进线粒体融合及呼吸功能。
- 该联合策略为克服 T-ALL 治疗中 CAR T 细胞的靶向介导自相残杀和功能性耗竭提供了有前景的方案。
研究背景
T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，复发或难治病例预后较差。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞治疗已改变部分血液肿瘤的治疗格局，但在 T-ALL 中面临特有挑战。尤其是白血病细胞与正常 T 细胞共享抗原的表达，会导致自相残杀，限制 CAR T 细胞扩增和疗效。此外，CAR T 细胞还可发生功能性耗竭，从而削弱持久的抗肿瘤反应。
Mucin1-Thomsen-nouvelle（MUC1-Tn）抗原是 MUC1 的一种糖型，在包括 T-ALL 在内的多种恶性肿瘤中高表达，而在正常组织中的表达受限，因此被认为是一个具有吸引力且相对特异的 CAR 靶点。既往针对实体瘤中 MUC1 变体的研究已显示出令人鼓舞的临床前疗效。
鉴于 PI3Kδ 信号通路在调控 T 细胞分化、耗竭及肿瘤免疫抑制中的作用，调节该通路可能增强 CAR T 细胞功能。Linperlisib 是一种选择性 PI3Kδ 抑制剂，在淋巴系统恶性肿瘤中已显示出明确的治疗潜力，但其在增强 CAR T 细胞治疗方面的作用尚待阐明。
研究设计
本项临床前研究首先证实了 MUC1-Tn 抗原在 T-ALL 细胞系及患者来源原代骨髓样本中的表达。基于该靶点，研究者构建了 MUC1-Tn 特异性 CAR T 细胞，并在体外及小鼠异种移植 T-ALL 模型中评估其疗效。
随后，研究进一步评估了 MUC1-Tn CAR T 细胞与 PI3Kδ 抑制剂 linperlisib 联合应用的影响。功能学检测包括细胞毒活性、T 细胞耗竭标志物、分化状态、线粒体动力学、呼吸能力及持久性。机制研究则重点考察了双特异性磷酸酶 2（Dual Specificity Phosphatase 2，DUSP2）及其上游调控因子早期生长反应 1（Early Growth Response 1，EGR1）的表达变化。
主要发现
MUC1-Tn 表达及 CAR T 细胞功能： MUC1-Tn 蛋白在多种 T-ALL 细胞系及患者来源白血病细胞上均高丰度表达，证实其适合作为 CAR 靶点。MUC1-Tn CAR T 细胞在体外表现出强大的细胞毒活性，可有效裂解白血病细胞。
MUC1-Tn CAR T 细胞的体内疗效： 在异种移植小鼠模型中，MUC1-Tn CAR T 细胞可显著降低白血病负荷，证实其抗白血病潜力。
Linperlisib 的增强作用： 联合使用 linperlisib 可明显改善 CAR T 细胞介导的白血病控制。其表现为肿瘤清除增加及小鼠生存期延长。联合治疗还降低了 CAR T 细胞上经典耗竭标志物，如 PD-1、TIM-3 和 LAG-3 的表达。
终末分化减少及功能持续性增强： 经 linperlisib 处理的 CAR T 细胞终末分化比例下降，更倾向于具有记忆样表型的细胞，从而支持长期持久性。这些细胞在再次攻击（rechallenge）后仍能维持持续的肿瘤控制，提示其具有持久免疫效应。
线粒体与代谢效应： Linperlisib 可促进 CAR T 细胞线粒体融合，并增强氧化磷酸化能力，从而改善维持其持续功能所必需的能量代谢。
机制解析——EGR1/DUSP2 轴的抑制： 在分子水平上，linperlisib 抑制了 DUSP2 的表达，而 DUSP2 是 T 细胞耗竭的重要调控因子；同时还抑制了其上游转录因子 EGR1。该信号抑制似乎是逆转耗竭并增强 CAR T 细胞持久性的关键机制。
专家点评
针对 MUC1-Tn 的创新性靶向策略通过选择一个自相残杀风险较低的抗原，解决了 T-ALL 中的一项关键难题。本研究显示，linperlisib 通过减轻耗竭来增强 CAR T 细胞的抗白血病活性，这提示将小分子抑制剂整合入 CAR T 细胞生物学调控中具有重要治疗潜力。
在机制层面，EGR1/DUSP2 轴被鉴定为耗竭调控因子，为 CAR T 细胞调控提供了有价值的新见解。这与越来越多的证据相一致，即 PI3Kδ 会影响 T 细胞分化与耗竭表型。值得注意的是，通过线粒体融合实现的代谢重编程有助于维持 CAR T 细胞的功能状态，凸显了信号转导与生物能量学在有效免疫治疗中的交叉作用。
本研究的局限性在于其仍属临床前研究，仍需转化研究进一步评估其安全性、最佳剂量及在临床 T-ALL 患者中的疗效。此外，PI3Kδ 抑制对正常免疫长期影响也值得关注。
结论
本研究提供了有力的临床前证据：将 MUC1-Tn 靶向 CAR T 细胞治疗与 linperlisib 联用，可通过抑制 EGR1/DUSP2 轴阻止耗竭，从而增强抗白血病疗效并提高 CAR T 细胞持久性。该策略针对 T-ALL CAR 治疗中与自相残杀及功能衰减相关的重要局限性，具有明显优势。
这些结果支持将 MUC1-Tn CAR T 细胞与辅助性 PI3Kδ 抑制联合方案推进临床开发，作为治疗 T-ALL 的一项有前景策略。仍需进一步临床试验验证其安全性和治疗获益，并有望改善这一难治性白血病患者的结局。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
原始发表中未注明资金来源及临床试验注册信息。
参考文献
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