要点
- 采用基因修饰猪肝的异种移植有望作为急性肝衰竭患者的桥接治疗方案，以缓解严重的供肝短缺问题。
- 近期早期临床病例显示，猪肝移植物在体外支持和辅助性移植中具有一定的技术可行性及短期存活能力。
- 相关挑战仍然存在，尤其是凝血功能障碍和免疫介导性损伤，因而仍需进一步优化遗传改造与免疫学策略。
- 基因编辑、器官保存以及机器灌注技术的进展，为这些转化研究突破提供了重要支撑。
研究背景
人类供体肝脏持续短缺，是急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）患者救治中的关键限制因素。急性肝衰竭是一种临床综合征，其特征为肝功能迅速丧失，若未能及时实施移植，常可进展为多器官功能障碍并伴随较高病死率。传统肝移植仍是确定性治疗，但可用移植物匮乏导致显著的等待名单死亡率。体外肝支持系统等桥接治疗已被探索，但总体疗效有限。异种移植——即将一个物种的器官移植至另一物种——凭借近期在供体动物，尤其是猪的基因工程改造方面的进展，逐渐成为潜在解决方案。猪器官与人类器官在生理特性上具有相似性，而基因修饰可减轻超急性排斥反应及凝血相容性问题。
尽管异种移植在肾脏和心脏移植方面已取得早期成功，但肝脏异种移植因肝脏具有复杂的代谢、合成功能及血流动力学功能而面临独特挑战，因此临床转化进展相对缓慢。鉴于急性肝衰竭对有效桥接治疗的迫切需求，以及基因修饰猪器官所展现的前景，对肝脏异种移植当前状态进行系统性综述具有重要意义。
研究设计与方法
本文综述了现有文献及早期临床应用，重点聚焦基因工程改造猪肝的异种移植。文中总结了两种主要临床策略：
1. 采用体外灌注完整猪肝并临时连接受者循环的体外肝支持，以提供代谢支持。
2. 将基因修饰猪肝作为辅助性移植物进行移植，以支持自身肝脏恢复，或作为过渡至同种异体肝移植的桥接方案。
本综述重点介绍了用于减轻免疫学障碍的基因编辑技术进展，讨论了包括长期机器灌注在内的器官保存与物流问题，并评估了近期开创性临床试验和病例报告的结局。
主要发现
自2021年以来的早期临床应用已证明，基因修饰猪肝在体外及体内辅助移植场景中均具有可行性。值得注意的是：
– 经多重基因修饰的猪肝（包括敲除半乳糖-α-1,3-半乳糖表位，以及引入人补体调节蛋白和抗凝蛋白）可在人类受者体内维持数日至数周，并提供必需的代谢与合成功能。
– 纳入猪肝的体外灌注回路可在未发生立即性急性排斥反应的情况下，短期支持ALF受者。
– 辅助性移植策略中，猪肝与原位肝并置植入后，可维持移植物功能和血流动力学稳定数周，从而作为通往人类肝移植的有效桥接。
然而，重大挑战依然存在。由于猪肝与人类凝血系统相互作用，受者凝血功能障碍仍是主要问题，可导致凝血异常并增加术后管理复杂性。尽管基因编辑和免疫抑制可在一定程度上减轻免疫损伤，但延迟性排斥反应及器官功能障碍仍会发生。
通过常温机器灌注实现的器官保存技术进步，已提高移植物活性及其向受者输送的可行性；与此同时，基因工程策略的持续改进也有望进一步提升免疫相容性。这些进展为更大规模临床试验及最终常规应用奠定了基础。
专家点评
肝脏异种移植作为一种具有临床可行性的治疗方式重新受到关注，标志着急性肝衰竭管理理念的重大转变。专家指出，克服复杂的免疫学和凝血障碍是成功的关键。知名移植外科医师和免疫学专家认为，多基因编辑策略联合个体化免疫抑制方案，将是延长移植物存活的核心。与此同时，还需更深入理解受者与猪肝之间在细胞和分子水平上的相互作用，以规避持续性排斥反应和凝血功能障碍。
目前的人体早期经验令人鼓舞，但样本量仍仅限于小型病例系列，因此仍需随机对照试验及扩大注册研究，以明确评价疗效和安全性。随着数据不断积累，患者选择、移植时机及植入后管理的相关指南也将逐步完善。
结论
采用基因修饰猪器官的肝脏异种移植，已从实验性概念验证阶段过渡到早期临床应用，并取得了初步积极结果。对于无法及时获得人类供肝的急性肝衰竭患者而言，该技术作为桥接治疗具有变革性潜力。尽管免疫排斥、凝血功能障碍及物流方面的挑战仍待解决，但相关研究正通过基因编辑和器官保存技术的进步持续推进。未来，围绕移植物基因优化、免疫调节方案以及多中心临床试验的研究，将是实现广泛临床应用的关键。总之，异种移植可能预示着急性肝衰竭外科治疗的新革命，并有望显著提高生存率、降低等待名单死亡率。
资助与临床试验
所综述的研究和试验均得到了学术医疗中心及移植研究创新基金的支持。撰写本综述时尚未注册特定临床试验，但全球多个移植中心正在开展猪器官异种移植的I/II期临床试验。
参考文献
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