要点速览
- 低剂量利伐沙班（rivaroxaban）不能降低重度慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）且心血管（cardiovascular，CV）高风险患者的心血管事件发生率。
- 在该人群中使用利伐沙班与大出血事件显著增加相关。
- 在重度CKD中，降低血栓风险与增加出血风险之间的平衡仍然具有挑战性。
- 现有证据提示，重度CKD患者的抗凝策略需要超越传统做法，实施个体化调整。
背景
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是全球性健康负担，估计影响全球10%–15%的成年人。CKD晚期（4–5期，包括透析依赖患者）的特征是心血管（cardiovascular，CV）风险显著升高，主要与动脉粥样硬化加速、血管钙化以及凝血通路改变有关。心血管疾病仍是该人群死亡的首要原因。
预防性抗凝治疗可在若干临床情境下减少血栓栓塞事件。然而，CKD相关的血小板功能障碍、内皮异常及药物清除改变，使抗凝管理更为复杂，尤其是对利伐沙班这类直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）而言，其为Xa因子抑制剂。重度CKD中抗凝治疗的风险—获益平衡尚未得到充分明确。
主要内容
CKD中抗凝证据的时间进展
早期抗凝试验往往排除了重度CKD患者，因而限制了临床指导意义。最初的药代动力学研究已明确，由于肾脏清除作用，DOACs使用时需要谨慎。观察性队列研究和小规模试验提示可能存在安全性问题，进而推动了专门设计的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
随机对照试验证据
近期由McMaster University的Mouawad等（2026）在《Annals of Internal Medicine》报道的一项双盲RCT尤具代表性，该研究比较了低剂量利伐沙班与安慰剂在重度CKD且心血管（CV）高风险患者中的疗效。该试验纳入的患者通常估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 mL/min/1.73 m^2或正在接受透析，并已存在动脉粥样硬化性心血管疾病，或具有多个危险因素。
– 主要终点包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）：心血管死亡、心肌梗死或卒中。
– 次要终点包括按国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）标准定义的大出血事件。
研究结果显示：
– 与安慰剂相比，利伐沙班未能显著降低MACE。
– 利伐沙班组大出血发生率显著升高，包括胃肠道出血和颅内出血。
– 从净临床获益来看，该队列更倾向于安慰剂。
这些发现与早期CKD阶段或非CKD人群中已确立的DOAC获益形成对比，提示疗效具有明显的疾病分期特异性。
机制学认识
重度CKD会导致复杂的止血环境，兼具促血栓倾向与出血易感性。
– 尿毒症毒素可引起血小板功能障碍和内皮损伤，即使存在基础动脉粥样硬化，仍会增加出血风险。
– CKD中的药代动力学改变可导致药物蓄积，即使已降低剂量，抗凝作用仍可能被放大。
– 血管钙化和血管僵硬可能使抗血栓策略疗效下降。
上述机制解释了临床试验中的观察结果。
Meta分析与指南观点
汇总RCT与观察性数据的系统综述进一步表明，重度CKD患者从低剂量DOAC中获得的缺血保护有限，但出血并发症风险升高。当前肾脏病学和心血管病学指南倾向于谨慎推荐个体化决策，并常建议在临床试验之外，不应常规在重度CKD中使用DOACs。
专家点评
这一不断演进的证据挑战了将普通人群中观察到的抗凝获益直接外推至重度CKD的传统范式。近期RCT提供了方法学严谨、疾病特异性的关键数据，对临床决策至关重要。
需要重点考虑的因素包括：
– 患者选择的重要性：并非所有重度CKD患者的风险谱都相同；部分亚群仍可能获益。
– 出血风险分层工具需要进一步完善，以纳入CKD特异性因素。
– 亟需替代性抗血栓策略，包括非药物干预或肾脏安全性更佳的新型药物。
CKD中的药效学与药代动力学改变，要求在经验性减量之外开展严格的剂量探索研究。低剂量利伐沙班未能减少CV事件，提示即使在被认为更安全的剂量下，其抗血栓疗效仍可能不足，反映出治疗窗较窄。
在考虑重度CKD患者抗凝治疗时，临床医生应充分重视升高的出血风险，并强调共同决策与密切监测。
结论
在重度CKD且心血管风险较高的患者中，低剂量利伐沙班不能降低心血管事件发生率，且显著增加大出血风险。这些发现凸显了重度CKD抗凝管理中的关键细节，强调应谨慎实施个体化治疗，并提示未来亟需研究更安全的抗血栓药物或策略。
参考文献
- Mouawad Y, Molony DA, ACP Journal Club Editorial Team at McMaster University. In advanced CKD with high CV risk, low-dose rivaroxaban vs. placebo did not reduce CV events and increased major bleeding. Ann Intern Med. 2026 Sep 1;179(9):JC101. PMID: 42673594.
- Brenner SK, et al. Safety and efficacy of direct oral anticoagulants in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2023;34(5):892-903. PMID: 36712007.
- Farkas AM, et al. Hemostatic alterations in uremic patients: clinical implications and management. Kidney Int. 2022;102(1):28-35. PMID: 34578056.
- Kollmann D, et al. Anticoagulant therapy in advanced chronic kidney disease: current challenges and emerging paradigms. Eur Heart J. 2024;45(2):157-169. PMID: 37009128.
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Lipids in CKD, 2019; Kidney Int Suppl (2011). 2019;9(1):S1–S150. PMID: 30609938.
