研究亮点
- 每周一次口服 islatravir-lenacapavir 在 48 周时维持 HIV-1 病毒抑制的疗效不劣于每日一次 bictegravir-emtricitabine-tenofovir alafenamide。
- 长效、低频给药方案有望缓解每日 HIV 治疗中常见的依从性问题。
- 研究纳入了具有代表性的人群，包括女性、老年成人以及种族/族裔少数群体，有助于支持结果的普适性。
- 每周口服方案与每日治疗在安全性和耐受性方面相当，且因治疗不良事件而停药的比例较低。
研究背景
尽管抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）取得了显著进展，人类免疫缺陷病毒 1 型（human immunodeficiency virus type 1，HIV-1）感染仍然是全球公共卫生挑战。现代每日一次单片方案（single-tablet regimens，STRs）通过简化治疗并增强病毒抑制的持久性，已经改变了 HIV 管理模式。然而，对每日口服药物的依从性对许多患者而言仍是一道障碍，可能削弱病毒学控制，并增加耐药及传播风险。
长效抗反转录病毒药物，尤其是能够降低给药频率的制剂，因其可减少用药负担并提升患者便利性，已成为替代传统每日治疗的有吸引力选择。注射剂型已显示出一定前景，但受限于给药流程和患者偏好。因此，长效口服制剂代表了重要的治疗前沿，同时兼具便利性与给药简便性的双重优势。
Islatravir（ISL）是一种核苷类逆转录酶转位抑制剂，lenacapavir（LEN）是一种衣壳抑制剂，两者均为效力较强且半衰期较长的抗反转录病毒药物，支持每周一次口服给药。ISL 与 LEN 的联合为抑制 HIV-1 复制提供了一种新颖且强效的双重作用机制，其作为每周口服方案的可行性值得通过设计严谨的临床试验加以评估。
研究设计
这项多国、多中心、Ⅲ期、随机、双盲、活性对照、非劣效试验（ISLEND-1）在 12 个国家开展。研究纳入经证实感染 HIV-1 的成人，且其在筛查前至少 6 个月已接受每日一次 bictegravir-emtricitabine-tenofovir alafenamide（B/F/TAF）治疗并维持病毒学抑制（HIV-1 RNA <50 copies/mL）。
受试者按 1:1 随机分配，分别转换为每周一次口服 ISL/LEN（2 mg/300 mg）联合每日安慰剂，或继续每日 B/F/TAF 联合每周一次安慰剂胶囊，疗程为 96 周。主要终点为根据 FDA snapshot 算法，在第 48 周时确认为病毒学失败的受试者比例；病毒学失败定义为 HIV-1 RNA ≥50 copies/mL。非劣效界值设定为 4 个百分点。
研究还评估了 CD4+ T 细胞计数变化，以及安全性和耐受性结局，包括导致停药的不良事件和严重不良事件。研究人群在人口学特征上具有多样性，其中女性占 21%，黑人占 31%，西班牙裔/拉丁裔占 26%，65 岁及以上者占 15%。
主要结果
共有 607 名受试者完成随机分组：304 名进入 ISL/LEN 组，303 名进入 B/F/TAF 组。至第 48 周，ISL/LEN 组无受试者、B/F/TAF 组有 1 名受试者（0.3%）出现 HIV-1 RNA ≥50 copies/mL，提示病毒反弹。两组病毒学失败率差值为 -0.3 个百分点（95.002% CI：-1.4 至 0.8），明确满足预先设定的非劣效标准。
病毒抑制（<50 copies/mL）率在两组中均较高且相近：ISL/LEN 组为 93.4%，B/F/TAF 组为 92.4%（差值 1.0 个百分点；95% CI：-3.2 至 5.2）。这些结果表明，转换为每周一次 ISL/LEN 在维持病毒抑制方面与继续每日 B/F/TAF 具有同等效果。
免疫学指标显示 CD4+ T 细胞计数均有轻微下降，但无临床意义（ISL/LEN 组 -10 个细胞/μL，B/F/TAF 组 -18 个细胞/μL），最小二乘均值差为 12 个细胞/μL（95% CI：-16 至 39），提示两组免疫学稳定性相当。
安全性特征良好且相似：因不良事件停药的比例分别为 ISL/LEN 组 2.0% 和 B/F/TAF 组 1.7%；严重不良事件发生率分别为 5.3% 和 4.6%。总体而言，该长效口服方案在 48 周内耐受性良好，未发现新的安全性信号。
专家点评
这项里程碑式试验针对 HIV 治疗中的一个关键未满足需求提供了 I 级证据：对于病毒学已抑制的 HIV 感染者（persons living with HIV，PLWH），每周一次口服方案可以维持病毒抑制。两种具有互补机制的新药联用，拓展了长效治疗手段，不再局限于注射制剂，而后者未必为所有患者所接受或便利。
研究广泛纳入女性、老年成人和种族少数群体，提高了结果在临床试验中常被低估人群中的可推广性。以稳健的界值和严谨的方法学证实非劣效，支持转换为 ISL/LEN 的临床等效性。
局限性包括：与计划中的 96 周相比，48 周中期分析时程相对较短；此外，还排除了某些合并症患者及既往存在耐药突变的患者。未来若能获得更长期的安全性、耐药出现情况及患者报告结局数据，将有助于指导临床应用。
从机制上看，ISL 对逆转录酶转位的抑制与 LEN 对衣壳组装的抑制相结合，可能带来较强的抗病毒活性及较高的耐药屏障，这对于在不同临床环境中维持持久病毒抑制具有积极意义。
结论
ISLEND-1 Ⅲ期试验有力证明：对于 HIV-1 感染已受控的成人，每周一次口服 islatravir-lenacapavir 在维持病毒学抑制方面不劣于当前每日标准治疗 B/F/TAF。该新方案有望显著降低治疗负担并提升依从性，而这仍是 HIV 成功管理的基石。
进一步随访及真实世界研究将有助于明确该治疗的长期临床价值，并为其在个体化 ART 策略中的最佳整合提供依据。
资助与 ClinicalTrials.gov 注册信息
本研究由 Gilead Sciences 和 Merck Sharp and Dohme 资助。该临床试验注册号为 ClinicalTrials.gov NCT06630286。
参考文献
- Rockstroh JK, Ramgopal MN, Curran Fàbregas A, et al. Phase 3 Trial of Weekly Oral Islatravir-Lenacapavir for HIV-1 Treatment. N Engl J Med. 2026;395(13):1299-1309. PMID: 42525925.
- De Clercq E. Islatravir and Lenacapavir: Novel Agents in HIV Therapy. J Antimicrob Chemother. 2024;79(5):1012-1020.
- Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. HIV/AIDS Treatment Guidelines. Department of Health and Human Services. Updated 2026.
