要点
- 丹麦全国性研究（1999—2022年）显示，房颤（Atrial Fibrillation，AF）老年患者口服抗凝药（oral anticoagulants，OACs）的使用率持续上升，并且各年龄组卒中发生率均显著下降。
- 与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKAs）相比，直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）在卒中预防的有效性与安全性方面更具优势，尤其适用于老年及高风险人群。
- 在高龄患者（≥85岁）中，卒中风险下降幅度较小，且伴随脑内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）风险升高，提示需实施个体化治疗。
- 抗凝治疗依从性以及动态风险评估，包括出血风险监测（如HAS-BLED评分），对于优化老年AF患者的临床结局至关重要。
背景
房颤（AF）是最常见的持续性心律失常，其发病率随年龄增长而上升。老年人群，尤其是65岁以上人群以及高龄人群（≥85岁），承担着由AF导致的最高卒中风险。口服抗凝治疗可有效降低缺血性卒中风险，但需在获益与出血风险之间进行权衡，而后者同样会随年龄增长和衰弱状态而增加。直接口服抗凝药（DOACs）的出现改变了传统维生素K拮抗剂（VKAs）主导的抗凝治疗格局，其具有可预测的药代动力学特征及较少的药物相互作用。然而，老年AF患者抗凝药物处方趋势、卒中及出血结局的时间变化仍需进一步阐明，以指导临床实践。
核心内容
1. 丹麦全国性研究：OAC使用及结局的时间趋势（1999—2022年）
Binding等开展的丹麦全国性大型队列研究纳入243,938例新发AF患者，并分为老年组（65—74岁）、高龄组（75—84岁）和极高龄组（≥85岁）。研究结果显示：
- 接受OAC治疗的患者比例在所有年龄组中均显著上升，到2022年极高龄组已达到71%。
- 无卒中生存显著改善，老年组、高龄组和极高龄组5年绝对改善幅度分别为10.1%、12.8%和3.5%。
- 高龄组和极高龄组5年脑内出血（ICH）风险升高，提示该人群出血风险较高。
- 随OAC使用增加，较年长组的全因死亡率下降，但极高龄患者的卒中获益较小且ICH增加。
上述发现表明，抗凝治疗的使用率已明显提高，并在卒中预防方面带来总体获益，尤其是在老年和高龄患者中更为明显；但对于极高龄患者，则需更加谨慎并采取个体化策略。
2. DOACs与VKAs在老年人群中的证据：Meta分析与随机对照试验
多项meta分析，包括对RE-LY、ARISTOTLE、ROCKET AF和ENGAGE AF-TIMI 48等试验数据的综合分析，均显示：
- 在≥75岁患者中，DOACs在降低卒中/全身性栓塞方面优于或不劣于华法林，同时主要出血风险更低。
- 亚组分析提示，老年患者在获得更大绝对卒中获益的同时，仍可维持较为有利的出血风险谱。
- 真实世界证据支持DOACs在老年及衰弱患者中的安全性和有效性，包括不适合标准OAC剂量的患者（例如ELDERCARE-AF试验显示，低剂量依度沙班在极高龄和衰弱患者中有效）。
然而，DOACs的剂量选择及临床复杂性因素，包括肾功能受损、衰弱和既往出血史，仍需谨慎评估，以平衡获益与风险。
3. 老年AF患者的出血风险及管理
出血，尤其是脑内出血（ICH），仍是临床关注的重点：
- 采用HAS-BLED等评分进行动态出血风险评估，并结合移动健康（mHealth）支持管理，有助于减少出血事件并优化OAC依从性。
- 较高的依从性与缺血事件预防相关，但也可能增加出血风险，因此需要定期重新评估风险。
- 比较性研究提示，与华法林相比，DOACs并未显著增加主要出血或ICH风险；且在接受溶栓治疗后的患者中，使用非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）并不会增加出血性风险。
4. 特殊人群：极高龄、衰弱、病态肥胖及肾功能障碍患者
- 极高龄患者（≥85岁）卒中风险下降幅度有限，但ICH风险增加；ELDERCARE-AF等试验支持在高出血风险的衰弱高龄患者中应用减量DOACs。
- 病态肥胖患者从DOACs中获得的获益与华法林相近，且出血和死亡风险可能更低。
- 对于慢性肾病或透析患者，在肌酐清除率降至25 mL/min时，标准剂量DOACs与华法林相比安全性和有效性相近；而较低剂量DOACs可能与缺血事件增加相关。
5. 临床复杂性与抗凝治疗持续性
存在多重复杂因素（如衰弱、慢性肾病、出血史）的患者更不易接受OAC治疗，也更不易持续用药，其临床结局更差。精神健康问题与DOACs的非持续使用相关，提示需要全面的综合管理策略。
专家点评
丹麦全国性研究提供了强有力的纵向数据，表明老年AF患者在OAC使用率和卒中预防方面取得了显著进展，尤其是DOACs的可及性推动了这一变化。极高龄患者获益差异，反映出其对出血并发症，尤其是ICH的易感性更高，凸显了需要个体化治疗这一“治疗悖论”。
当前指南建议，根据卒中风险评分评估后对老年AF患者实施抗凝治疗；但出血风险分层及谨慎剂量选择仍然至关重要。真实世界证据和专门试验（如ELDERCARE-AF）支持对既往治疗不足的衰弱高龄患者使用低剂量DOACs。依从性在结局中起关键作用，电子监测研究显示，依从性水平与缺血或出血事件之间存在关联。动态出血风险评估及整合式管理，包括精神健康管理，可提高治疗持续性和安全性。
关于急性事件后是否启动OAC治疗，以及在终末期肾病等复杂共病状态下如何管理，临床上仍存在争议。此外，对于高风险患者，左心耳封堵术（left atrial appendage closure，LAAC）与DOACs的比较作用（PRAGUE-17试验）也为个体化治疗提供了更多选择。
转化医学方面，可通过生物标志物识别进行卒中风险分层，并进一步优化老年患者的抗凝策略。纤维化、炎症和心功能障碍之间的生物学相互作用，也为未来个体化医学策略提供了依据。
结论
过去20年中，老年AF患者口服抗凝治疗的格局发生了显著变化。OACs，尤其是DOACs的广泛应用，已在老年和高龄患者中转化为卒中发生率及全因死亡率的有意义下降。然而，在极高龄人群中，卒中预防获益受到出血风险升高的限制，尤其是ICH，这进一步强调了制定个体化抗凝策略的必要性。依从性监测、动态风险评估及个体化剂量方案的持续进展，有望进一步优化临床结局。未来研究应聚焦高风险亚组、基于生物标志物的风险分层整合，以及提高OAC持续使用率的策略。
参考文献
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