研究背景和疾病负担
心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）是一种复杂的临床综合征，其特征是心脏舒张功能受损和充盈压升高，尽管左室射血分数正常。它约占所有心力衰竭病例的一半，并且治疗效果不佳。肥胖是HFpEF发病机制和进展的主要因素，常伴有系统性炎症、容量超负荷和共病。
SUMMIT试验研究了tirzepatide，这是一种新型的双葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，用于评估其在肥胖相关HFpEF患者中的心血管益处。Tirzepatide此前已在糖尿病和肥胖人群中表现出强大的血糖控制和减重效果。鉴于肥胖表型的异质性，特别是通过腰高比（WHR）测量的身体质量指数（BMI）和中心性肥胖的差异，了解这些因素如何调节tirzepatide在HFpEF中的疗效至关重要。
研究设计
SUMMIT试验是一项随机、安慰剂对照研究，包括731名纽约心脏协会（NYHA）功能分级II-IV的HFpEF患者，BMI≥30 kg/m²。患者被随机分配接受tirzepatide（n=364）或安慰剂（n=367），并随访52周。
主要终点是心血管死亡或心力衰竭恶化的时间，以及52周时堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）的变化。次要结局包括6分钟步行距离（6MWD）、C反应蛋白（CRP）水平和体重（BW）的变化。
在这项二次分析中，根据基线BMI三分位数和WHR三分位数对结果进行分层。Cox回归模型评估了时间-事件结局，而混合效应模型分析了连续变量。还探索了tirzepatide组内体重和腰围（WC）变化与临床终点之间的关系。
关键发现
基线BMI较高的患者通常较年轻，女性较多，表现出更严重的心力衰竭症状和身体限制。值得注意的是，这一组尽管利尿剂使用更多，但体积超负荷更严重，钠尿肽水平较低，系统性炎症更高。按WHR分层时也观察到类似的情况；然而，WHR升高的患者肾功能障碍更明显，运动能力更差。
Tirzepatide在所有BMI和WHR三分位数中显著降低了心血管死亡或心力衰竭恶化的风险，治疗效果没有因肥胖严重程度或脂肪分布而异。
重要的是，BMI较高三分位数的患者在6MWD（估计治疗差异[ETD]：最低BMI三分位数为9.9米，最高BMI三分位数为37.5米；P=0.025）、体重减轻（-10.7%至-14.4%；P=0.006）和收缩压（-1.00至-6.65 mm Hg；P=0.035）方面有更大的改善。随着BMI的增加，KCCQ-CSS的改善趋势也更为明显（P=0.097）。
在tirzepatide治疗组内，体重减轻的程度与关键临床参数的改善强烈相关：体重减轻更多的患者在6MWD、KCCQ-CSS、CRP水平和血压方面有更大的改善。同样，WC减少更多与运动能力和症状评分的改善有关，强调了针对中心性肥胖的临床意义。
WHR升高但BMI较低的个体表现出更严重的心力衰竭（NYHA等级较高），N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平升高，肾功能较差，运动能力下降，这表明脂肪分布独立于整体肥胖带来的不同风险特征。
专家评论
SUMMIT试验通过整合肥胖表型的见解，扩展了我们对tirzepatide在肥胖相关HFpEF中的治疗潜力的理解。无论BMI或中心性肥胖如何，一致的心血管风险降低表明tirzepatide的益处不仅限于代谢改善，可能与其抗炎和血流动力学效应有关。体重减轻与临床获益之间的剂量-反应关系强调了将体重减轻作为HFpEF治疗目标的重要性。
高BMI患者的6MWD改善更大，可能反映了更大的基线功能储备或更可逆的生理损害。同时，WHR升高识别出肾功能较差和运动耐量较差的患者，突显了针对中心性肥胖及其后果制定个性化管理策略的必要性。
局限性包括这项分析的二次性质以及试验数据中观察比较固有的混杂因素影响。需要进一步的研究来阐明脂肪分布和治疗反应之间的机制途径。
结论
在肥胖相关HFpEF患者中，tirzepatide可靠地减少了心血管死亡或心力衰竭恶化的发生率，无论肥胖严重程度和中心性肥胖如何。更高的BMI和相关的体重减轻与功能能力和症状负担的更大改善相关。监测和针对中心性肥胖可能进一步细化风险分层和治疗结果。
这些发现支持tirzepatide作为一项有前途的干预措施，既解决了HFpEF的代谢方面，也解决了心血管方面，标志着在管理这一多面综合征方面的重大进展。正在进行的研究应重点优化基于全面肥胖表型的个体化治疗方案。
参考文献
Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, Ye W, Ou Y, Hurt K, Murakami M, Packer M; SUMMIT Trial Study Group. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025 Jul 29;86(4):242-255. doi: 10.1016/j.jacc.2025.04.059. PMID: 40701669.
