要点
– 在乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）中，TERT 启动子变异的发生率随患者年龄增加而显著升高，30 岁以下较少见，65 岁以上则较常见。
– 在 55 岁以下且无 TERT 突变的患者中，10 年疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）接近 100%。
– 在 55 岁及以上患者中，携带 TERT 启动子变异者的 10 年 DSS 明显较差（51%），而 TERT 野生型患者为 91%。
– TERT 启动子突变状态可独立于传统年龄及肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis，TNM）分期预测预后，提示其有助于优化风险分层。
研究背景
乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺癌类型，通常预后较好。然而，诊断时年龄较大者的预后往往更差，这一现象已反映于美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系统中，该系统将 55 岁作为分期分类的年龄界值。端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因启动子突变等分子标志物，已被认为是提示肿瘤侵袭性的重要指标。尽管已有这些认识，患者年龄、TERT 启动子变异状态与 PTC 生存结局之间的精确关系仍未完全阐明。
研究设计
这项多机构回顾性队列研究整合了美国 3 家学术中心 1993 年至 2020 年的数据，以及来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）GENIE 项目的公开数据集。整合后的队列共纳入 1,555 例 PTC 患者，其中包括来自多机构队列的 169 例具有详细长期临床随访资料的患者（中位随访 13.7 年）。研究重点分析年龄与 TERT 启动子变异发生率之间的相关性，并按 TERT 突变状态及年龄组（<55 岁和 ≥55 岁）评估疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）和无进展生存（progression-free survival，PFS）。多变量模型对病理性肿瘤、淋巴结及转移（pathologic tumor, node, and metastasis，TNM）分期类别进行了校正。
主要结果
在全部分析队列（N=1,555）中，年龄增加与 TERT 启动子突变发生率升高之间呈显著正相关（r=0.59）。30 岁以下患者中该突变极为少见（<2%），而在 65 岁以上患者中则迅速升至 32%–70%，提示衰老与肿瘤遗传改变负荷之间存在具有生物学意义的联系。
在 169 例具有长期随访资料的患者亚组中，生存分析显示不同年龄和 TERT 状态之间存在显著差异。对于 55 岁以下且无 TERT 突变的患者，10 年 DSS 为 100%，10 年 PFS 为 83%，结局极佳。相反，在 55 岁及以上患者中，TERT 启动子变异与明显更差的结局相关；TERT 突变型肿瘤的 10 年 DSS 为 51%，而野生型为 91%。同样，10 年 PFS 在存在 TERT 突变时为 23%，而无突变者为 75%，差异具有临床意义。
在校正年龄和 TNM 分期类别后的多变量分析中，TERT 启动子状态仍然是与 DSS 降低相关的独立预后因素，表明 TERT 突变可提供超出既有临床分期体系之外的预后信息。
专家点评
这些结果有力地表明，过去通常归因于 PTC 中高龄的不良预后影响，很大程度上是由 TERT 启动子突变的累积所介导。该遗传改变可能驱动更具侵袭性的肿瘤生物学特征，并导致更差的临床结局，从而解释既往观察到的年龄依赖性生存差异。
该研究支持将分子分型，尤其是 TERT 启动子突变检测，纳入日常临床实践中的预后模型。通过整合 TERT 突变状态，临床医生能够更准确地区分老年患者中的高危人群，从而实施更具针对性的管理策略，包括可能加强随访监测和治疗干预。
本研究的局限性包括回顾性设计，以及多机构和公共数据库整合过程中固有的潜在选择偏倚。仍需进一步前瞻性研究，以验证将 TERT 状态纳入分期算法的可行性，并探索衰老与 TERT 突变获得之间的生物学机制。
结论
这项全面的回顾性分析明确了 TERT 启动子变异在乳头状甲状腺癌不良预后中的关键作用，尤其是在老年患者中更为突出。此类突变随年龄增加而高发，在很大程度上解释了既往与诊断时高龄相关的较差生存。纳入 TERT 突变状态可作为比单纯年龄更具生物学精确性的预后标志物，并有望优化风险分层框架，最终为 PTC 的个体化临床决策提供依据。
资金支持与临床试验
本研究使用了包括 TCGA 和 AACR Project GENIE 数据集在内的公共资助基因组资源，并获得参与学术中心的机构支持。原文未提供具体资金支持细节。
参考文献
- Marczyk VR, Li S, Wu CC, et al. TERT Promoter Variants, Older Age, and Prognosis in Papillary Thyroid Carcinoma. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026;152(8):XXX-XXX. doi:10.1001/jamaoto.2026.XXX
- American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017.
- Shi Y, Yin Y, Lu Y, et al. Impact of TERT promoter mutations on prognosis of thyroid cancer: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2019;12:10015-10026.
- Locati LD, Marzocchi C, Paganelli C, et al. TERT Promoter Mutations and Cancer: Biological and Clinical Implications. Cancers (Basel). 2021;13(4):643.