亮点
– 最终TALAPRO-2结果显示，talazoparib联合恩扎卢胺在HRR缺陷和总体未选择人群中均显著改善了总生存期（OS），其中BRCA1/2突变肿瘤的效果最大。
– 更新的影像学无进展生存期（rPFS）和安全性与先前报告一致：talazoparib组的rPFS显著延长，≥3级血液学毒性（特别是贫血和中性粒细胞减少）增加。
– 这些数据支持PARP抑制剂联合雄激素受体（AR）阻断作为mCRPC初始治疗的新标准方案，强调了基因组检测以识别HRR改变的重要性。
背景和临床需求
尽管在雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）、紫杉烷类、放射性核素疗法和靶向药物方面取得了进展，但转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然是前列腺癌的一种致命阶段。相当一部分mCRPC肿瘤存在DNA损伤修复（DDR）通路缺陷，包括同源重组修复（HRR）基因如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2等。PARP抑制剂（PARPi）利用合成致死性在HRR缺陷肿瘤中表现出单药活性（例如，PROfound试验中的奥拉帕利）。将PARPi与ARSI联合使用的生物学原理合理：AR抑制可以诱导DNA损伤并降低HRR基因表达，可能使肿瘤对PARP抑制剂敏感，并扩大治疗窗口，超越严格的HRR缺陷疾病。
研究设计比较
两项报告均来自III期TALAPRO-2随机、双盲、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov NCT03395197），评估了talazoparib（一种强效PARP抑制剂）联合恩扎卢胺与恩扎卢胺加安慰剂作为mCRPC的首次延长生命治疗。两篇《柳叶刀》论文提供了最终OS结果：一篇报告了HRR缺陷队列的预设分析（Fizazi等），另一篇报告了遗传学未选择队列的结果（Agarwal等）。关键共同特征：
- 人群：成年男性，无症状或轻度症状的mCRPC，正在进行雄激素剥夺治疗，无既往延长生命的CRPC治疗。
- 干预措施：talazoparib 0.5 mg每日一次 + 恩扎卢胺 160 mg每日一次 vs 恩扎卢胺 + 安慰剂；恩扎卢胺开放标签；PARPi分配双盲。
- 主要终点：由盲法独立中央审查的影像学无进展生存期（rPFS）；总生存期是预设的关键次要终点，最终分析阈值由组序贯设计定义。
主要结果——对比表
下表总结了两篇伴随论文报告的主要设计特征、疗效结果和≥3级血液学不良事件。
| 特征 | TALAPRO-2：HRR缺陷队列（Fizazi等，《柳叶刀》2025） | TALAPRO-2：遗传学未选择队列（Agarwal等，《柳叶刀》2025） |
|---|---|---|
| 随机患者数（N） | 399（talazoparib+恩扎卢胺 200 vs 对照组 199） | 805（talazoparib+恩扎卢胺 402 vs 对照组 403） |
| 入组时间 | 2018年12月18日 – 2022年1月20日 | 2019年1月7日 – 2020年9月17日 |
| OS中位随访时间 | 44.2个月（IQR 36.0–50.8） | 52.5个月（IQR 48.6–56.0） |
| 主要终点（rPFS）——更新 | HR 0.47（95% CI 0.36–0.61）；中位rPFS 30.7 vs 12.3个月；p<0.0001 | HR 0.67（95% CI 0.55–0.81）；中位rPFS 33.1 vs 19.5个月；p<0.0001 |
| 总生存期——最终分析 | HR 0.62（95% CI 0.48–0.81）；双侧p=0.0005；中位OS 45.1 vs 31.1个月 | HR 0.80（95% CI 0.66–0.96）；p=0.016；中位OS 45.8 vs 37.0个月 |
| BRCA1/2亚组（n） | n=155（39%）——中位OS未达到 vs 28.5个月；HR 0.50（95% CI 0.32–0.78）；p=0.0017；4年OS 53% vs 23% | HRR缺陷亚组（n=169）：HR 0.55（95% CI 0.36–0.83）；p=0.0035；未选择非缺陷/未知：HR 0.88（95% CI 0.71–1.08）；p=0.22 |
| 最常见的≥3级AE（talazoparib组） | 贫血 43%（86/200）；中性粒细胞减少 20%（39/200） | 贫血 49%（195/402）；中性粒细胞减少 19%（77/402） |
| 安全性总结 | 无新的安全性信号；血液学毒性与talazoparib类效应一致 | 安全性与已知的talazoparib特征一致；与对照组相比，血液学毒性增加 |
| 最终OS统计α阈值 | 双侧p≤0.024（O’Brien-Fleming） | 双侧p≤0.022 |
解释和临床意义
两项分析均报告了在一线mCRPC治疗中添加talazoparib至恩扎卢胺的临床显著获益。关键解读点：
- HRR缺陷队列获得了最清晰和最大的获益，死亡风险降低了38%（HR 0.62），BRCA1/2突变肿瘤的获益尤为显著（HR 0.50，4年OS 53% vs 23%）。这些结果与BRCA突变前列腺癌对PARP抑制剂的敏感性一致。
- 在遗传学未选择人群中，OS也显著改善（HR 0.80），表明在严格HRR缺陷疾病之外也有一定的获益。然而，这种效应较小，主要由HRR缺陷亚组驱动；HRR非缺陷/未知患者的趋势不显著（HR 0.88）。
- 两个队列的rPFS获益均较大，强化了联合治疗的疾病控制优势。绝对rPFS中位数在不同分析中有所差异（HRR缺陷组30.7 vs 12.3个月，未选择组33.1 vs 19.5个月），反映了不同的分母人群和随访时间。
- 血液学毒性是主要的权衡。talazoparib组≥3级贫血发生率为43-49%，中性粒细胞减少约为19-20%。这些事件需要常规监测、输血、生长因子支持和剂量调整。
生物学合理性及机制
PARP抑制剂通过捕获PARP在DNA上并阻碍单链断裂修复，导致双链断裂，这需要功能性的HRR。HRR缺陷肿瘤（如BRCA1/2丢失）会累积致命的DNA损伤。AR信号影响DNA修复基因表达和复制应激；临床前数据显示，AR抑制可以下调HRR并增加PARP抑制剂的敏感性，为将PARPi与ARSI联合使用提供了机制上的合理性，可能扩展受益范围，超越经典的HRR损失。
证据的优势和局限性
优势：
- 大型、国际、随机双盲设计，PARPi分配有独立中央审查的rPFS和预设的OS分析。
- 成熟随访，最终OS终点在两项报告中均达到预定义的α阈值。
- 各终点和亚组的获益方向一致，特别是BRCA1/2突变肿瘤。
局限性和考虑因素：
- 两组中的恩扎卢胺均为开放标签，可能影响某些临床行为，尽管PARPi随机化保持双盲。
- 进展后后续治疗的详细信息和潜在交叉效应（可能会稀释OS差异）需要仔细检查完整论文和补充附录；这些细节在此摘要文本中未完全列举。
- HRR检测平台和定义的异质性会影响亚组分类；实际应用中的检测可及性和质量仍是实施障碍。
- 更高的血液学毒性需要监测和支持性护理的基础设施；患者选择和剂量调整路径必须标准化，以确保安全采用。
临床医生的实际指导
这些结果支持为mCRPC患者提供talazoparib联合恩扎卢胺作为首次延长生命的系统治疗选项，特别是那些有记录的HRR基因改变的患者——尤其是BRCA1/2。临床实践意义包括：
- 在进入去势抵抗时进行常规全面基因组谱型检测（肿瘤组织和/或血浆），以识别HRR改变并指导治疗选择。
- 基线和连续全血计数监测贫血和中性粒细胞减少；准备根据处方指南实施剂量中断/减少、输血或生长因子支持。
- 向患者咨询预期的获益和血液学风险，并考虑在初始几个月内更密切地随访，因为此时细胞减少症最有可能出现。
- 与多学科团队讨论治疗顺序策略——考虑既往暴露（如激素敏感性疾病中的ARSI）、合并症和其他延长生命药物（如紫杉烷类或放射性配体治疗）的可及性。
未回答的问题和研究方向
需要进一步数据的关键领域：
- 更长时间的随访以定义OS获益的持续时间在其他基因组亚组（如ATM、PALB2）中的情况，并量化对后续治疗模式的影响。
- 生物标志物优化以识别非BRCA HRR改变或最佳预测PARPi+ARSI联合治疗获益的基因组特征。
- 与早期mCRPC替代策略（如早期化疗、放射性核素治疗）的比较效果以及最佳治疗顺序范式。
- 健康经济学评估，解决组合治疗在现实世界系统中的成本、监测要求和资源影响。
结论
TALAPRO-2的最终结果显示，talazoparib联合恩扎卢胺在mCRPC男性中产生了统计学显著且临床有意义的总生存期和rPFS改善，尤其是在HRR缺陷疾病中——尤其是BRCA1/2改变。联合治疗伴有可预测的血液学毒性，需要积极管理。这些数据强化了PARP抑制剂联合AR阻断在不断发展的mCRPC治疗格局中的作用，并强调了广泛基因组检测以指导个性化治疗的必要性。
资助和试验注册
两项试验均由辉瑞公司资助。TALAPRO-2在ClinicalTrials.gov注册（NCT03395197）。
精选参考文献
1. Fizazi K, Azad AA, Matsubara N, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival results from the randomised, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trial. Lancet. 2025;406(10502):461–474. doi:10.1016/S0140-6736(25)00683-X.
2. Agarwal N, Azad AA, Carles J, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival results from the randomised, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trial. Lancet. 2025;406(10502):447–460. doi:10.1016/S0140-6736(25)00684-1.
3. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091–2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440.
AI图像提示用于文章缩略图
临床咨询场景：一位中年男性拿着前列腺癌病历坐在诊所的桌子旁，旁边是一位肿瘤科医生。叠加的半透明图形包括一个风格化的双螺旋、一个PARP抑制剂药瓶和一个恩扎卢胺泡罩包装；色彩调色板为柔和的蓝色和灰色，写实摄影风格，传达精准肿瘤学和决策制定。
