要点
- Survodutide 是一种新型双重胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA），可在肥胖合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）成人中诱导剂量依赖性、持续性的体重下降。
- 研究已证实，其可显著改善血糖控制以及β细胞功能和胰岛素敏感性相关生物标志物，且在很大程度上不依赖于体重下降幅度。
- 3期 SYNCHRONIZE-2 试验结果表明，每周一次 survodutide（3.6 mg 和 6.0 mg）在76周内减重及降低糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）方面均显著优于安慰剂。
- 胃肠道不良事件是最常见的不良反应，通常为轻至中度且一过性，与 GLP-1RA 类药物的常见效应一致。
背景
肥胖与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）常常并存，从而加重心代谢风险并带来治疗挑战。体重管理仍是改善 T2DM 血糖控制并减少并发症的核心措施。现有药物治疗，尤其是 GLP-1RA，已显示出明确的减重和降糖获益。然而，疗效及作用机制方面的局限，推动了对同时靶向胰高血糖素受体和 GLP-1 受体的多重激动分子的研究，以进一步改善代谢结局。Survodutide（BI 456906）是一种在研的双重激动剂，通过协同激活胰高血糖素与 GLP-1 受体通路，用于肥胖及 T2DM 的治疗设计。主要内容
Survodutide 证据的时间顺序发展
早期2期试验（Wharton et al., 2024）评估了 survodutide 在无糖尿病超重/肥胖成人中的剂量探索、安全性和有效性。该双盲、安慰剂对照研究（N=386，46周）显示，体重下降具有剂量依赖性，最高剂量（4.8 mg）可使体重最多下降14.9%，同时伴随较高但可耐受的胃肠道不良事件发生率。 随后在已确诊 T2DM 且伴超重或肥胖的个体中开展的2期临床试验（N=413）显示，与安慰剂及司美格鲁肽对照相比，HbA1c 和体重均显著下降。这些试验为其剂量-反应关系提供了基础证据，较高剂量时减重可达8.7%，且在相近时间点上优于司美格鲁肽的效果（Wharton et al., 2024；Diabetologia, 2024）。 具有关键意义的多国3期 SYNCHRONIZE-2 试验（Wharton S et al., NEJM, 2026）纳入752例 T2DM 且 BMI ≥ 27 kg/m2 的受试者，随机分配至每周一次 survodutide 3.6 mg、6.0 mg 或安慰剂组，治疗持续76周。结果显示，3.6 mg 和 6.0 mg 剂量组平均体重分别下降8.2%和9.8%，而安慰剂组下降3.9%，差异具有统计学意义且临床意义明确。与此一致，活性治疗组中超过57%的参与者实现了≥5%的减重，而安慰剂组为35%（p<0.001）。HbA1c 改善同样显著（分别为-0.9%和-0.8%，对比-0.2%）。机制认识与生物标志物改善
来自两项2期研究的事后分析聚焦β细胞功能和胰岛素敏感性相关生物标志物，结果提示 survodutide 可改善 HOMA-β（β细胞功能）并降低胰岛素抵抗（HOMA-IR）、胰高血糖素、空腹血浆葡萄糖及空腹胰岛素水平，且这种改善发生于 T2DM 患者中。值得注意的是，其中部分代谢获益，尤其是 β细胞功能和胰岛素敏感性的改善，在一定程度上独立于体重变化，提示其除减重外还具有直接代谢作用（Diabetes Obes Metab, 2026）。双重激动剂背景下的比较疗效与安全性
近期一项网络荟萃分析纳入了包括 retatrutide、cotadutide、mazdutide 和 survodutide 在内的胰高血糖素受体激动剂，结果显示 retatrutide 的减重幅度最大（-13.44 kg），其次为 survodutide（-10.74 kg）。HbA1c 降幅也呈现相似趋势，retatrutide 优于其他药物，但仅 retatrutide 的效应达到统计学显著性。总体而言，survodutide 始终表现出令人鼓舞的疗效及可接受的安全性特征，支持其作为领先双重激动剂候选药物的地位（Endocrinol Diabetes Metab, 2026）。安全性与耐受性
在各项研究中，胃肠道不良事件（恶心、呕吐、腹泻）是最常报告的不良反应，通常为轻至中度且一过性，与 GLP-1RA 药物类别特征一致。其发生率具有剂量依赖性，但可通过逐步滴定予以管理。严重不良事件发生较少，且与安慰剂相比无显著差异。患者人群与试验特征
SYNCHRONIZE-2 纳入了具有代表性的多国队列（N=752），反映了全球肥胖和 T2DM 人群特征，其中女性占50.7%，基线平均年龄为55.7岁，平均 BMI 为36.5 kg/m2，平均 HbA1c 为7.4%。常见合并症包括高血压、血脂异常和心血管疾病，凸显了其临床相关性。允许合并使用二甲双胍和 SGLT2 抑制剂等药物，以模拟真实世界治疗场景。专家述评
Survodutide 通过将胰高血糖素受体介导的代谢效应与 GLP-1 受体激动作用相结合，为 T2DM 患者的抗肥胖药物治疗带来了令人期待的进展。双重激动作用不仅有助于抑制食欲，还可增强能量消耗和血糖控制。 SYNCHRONIZE-2 试验在76周内所观察到的持久减重和 HbA1c 降低，证实了其在长期肥胖与糖尿病管理中所需的持续疗效。更重要的是，β细胞功能改善和胰岛素敏感性提高等独立代谢获益，可能有助于实现更深层次的疾病修饰。 从比较角度看，survodutide 在双重激动剂中的定位较强，兼具较显著疗效和与 GLP-1RA 一致的安全性特征。其胃肠道耐受性特点提示临床上需采取管理策略，包括缓慢递增剂量。未来与 retatrutide 和 tirzepatide 等药物的头对头比较，将有助于明确其最佳临床定位。 现有局限性包括：仍需更长期的真实世界数据，以进一步评估安全性、心血管结局以及停药后疗效的持续性。此外，胰高血糖素受体激动作用对胰岛素敏感性的影响机制仍有待深入研究。结论
Survodutide 已在肥胖合并 T2DM 成人中显示出显著且持久的减重和降糖获益，且耐受性可接受。该双重胰高血糖素/GLP-1 受体激动剂为此类患者提供了一种新的治疗途径，并有望较现有单药治疗具备优势。后续研究应重点关注长期安全性、心血管结局及比较有效性，以全面明确其在不断扩展的肥胖和糖尿病药物治疗领域中的临床角色。参考文献
- Wharton S, le Roux CW, Startseva E, et al. Survodutide Once Weekly in Adults with Obesity and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2026;375(14):xx-xx. PMID: 42820639.
- Wharton S, Le Roux CW, Startseva E, et al. Baseline characteristics in the SYNCHRONIZE™-2 randomized phase 3 trial of survodutide, a glucagon receptor/GLP-1 receptor dual agonist, for obesity in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2026;28(2):1490-1498. PMID: 41216778.
- Wharton S, Le Roux CW, Startseva E, et al. Dual Glucagon and GLP-1 Receptor Agonist Survodutide Improves Biomarkers of Beta-Cell Function and Insulin Sensitivity in People With Type 2 Diabetes or Living With Overweight/Obesity. Diabetes Obes Metab. 2026;28(9):8242-8253. PMID: 42331726.
- Mouland AJ, Zmyjko M, et al. Comparative Efficacy and Safety of Glucagon Receptor Agonists on Metabolic Outcomes: A Network Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Endocrinol Diabetes Metab. 2026;9(2):e70187. PMID: 41787737.
- Wharton S, Kloer IM, et al. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(3):162-173. PMID: 38330987.
- Jastreboff AM, et al. Dose-response effects on HbA1c and bodyweight reduction of survodutide, a dual glucagon/GLP-1 receptor agonist, compared with placebo and open-label semaglutide in people with T2DM: a randomized clinical trial. Diabetologia. 2024;67(3):470-482. PMID: 38095657.
- Lee S, et al. Efficacy and Safety of GLP-1 Receptor Agonists, Dual Agonists, and Retatrutide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity: A Bayesian NMA. Obesity (Silver Spring). 2025;33(11):2046-2054. PMID: 40685589.
