研究亮点
1. 基于血液的 Stockholm3 多变量检测在群体筛查中检出具有临床意义的前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPC）方面，优于单独使用 PSA。
2. Stockholm3 联合 MRI 引导活检较基于 PSA 的筛查可降低假阴性率和不必要活检。
3. 在 2 年随访中，Stockholm3 检测 csPC 的敏感度达到 90%，而 PSA 为 74%，且未降低特异度。
4. 在筛查流程中实施 Stockholm3 可能有助于优化前列腺癌早期检出并减少过度诊断。
研究背景
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。及早发现具有临床意义的前列腺癌（csPC）——即组织学分级组 2 级或更高级别的癌症——对于改善预后至关重要，同时也需尽量减少对惰性肿瘤的过度治疗。前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）检测是一种广泛应用的筛查工具，但由于特异度和敏感度欠佳，其应用仍存在争议，常导致不必要的活检以及重要癌症的漏诊。
Stockholm3 检测是一种先进的多变量风险模型，将 PSA 水平、其他血浆蛋白生物标志物、遗传风险评分及临床信息相结合，以提高前列腺癌风险分层能力。近期的 STHLM3-MRI 试验评估了 Stockholm3 与 PSA 检测在基于人群的前列腺癌筛查中的临床效用，并结合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）来指导活检。
研究设计
本研究为一项前瞻性、随机化 STHLM3-MRI 筛查试验基线轮次的二次分析，该试验于 2018 年至 2020 年在瑞典斯德哥尔摩开展。研究纳入 12,670 名 50～74 岁男性，均接受了 PSA 和 Stockholm3 两项筛查检测。
筛查异常定义为 PSA ≥3 ng/mL 或 Stockholm3 风险评分 ≥11。对筛查结果异常者按 2:3 的比例随机分配至系统性活检组，或在病灶 Prostate Imaging Reporting and Data System（PI-RADS）评分 ≥3 时接受 MRI 定向活检联合系统性活检。基线筛查后 2 年内的前列腺癌诊断通过瑞典国家癌症登记系统识别。基线筛查阴性后被检出的癌症归类为假阴性。
主要结果
在接受筛查的 12,670 名男性中，443 例（3.5%）在 2 年内被诊断为具有临床意义的前列腺癌（分级组 ≥2）。主要诊断效能指标如下：
- 假阴性率：Stockholm3（≥11）的假阴性率为 10%，而 PSA（≥3 ng/mL）为 26%，提示 Stockholm3 漏诊的 csPC 病例更少。
- 假阳性率：Stockholm3（11%）与 PSA（10%）相近，提示二者特异性水平相似。
- 敏感度：Stockholm3 的敏感度显著更高，为 90%（95% CI，87%～93%），而 PSA 为 74%（95% CI，69%～78%）。
- 特异度：两项检测表现相近，Stockholm3 为 89%，PSA 为 90%。
决策曲线分析显示，Stockholm3 筛查具有更高的净临床获益，体现为在减少不必要活检的同时，提高了重要癌症的检出率。
加入 MRI 后，可对可疑病灶实施定向活检，使诊断精确性优于单纯系统性活检。
专家点评
本研究提供了有力证据，支持将 Stockholm3 这类多变量风险预测模型与先进影像学检查相结合，以优化前列腺癌筛查。假阴性率的大幅降低尤为重要，因为这有助于减少临床上有处置价值的癌症漏诊。尽管 PSA 因其简便和成本较低而仍被广泛使用，但其敏感度不足的局限早已为人所知。
将蛋白生物标志物、多基因风险和临床变量联合应用，可增强风险分层能力。与 PSA 相比，Stockholm3 相对较低的假阳性率表明，不必要的操作并未增加，从而缓解了前列腺癌筛查中的一项主要担忧。
本研究的局限性包括：受邀男性的参与率仅为 25%，可能引入选择偏倚；随访时间仅 2 年；且队列中欧洲血统人群占主导，这可能限制其在更具多样性人群中的适用性。此外，Stockholm3 和基于 MRI 的筛查在成本效益、可及性及实施流程方面仍需进一步研究。
结论
在这一大型基于人群的筛查队列中，经 2 年随访，Stockholm3 联合基于 MRI 的活检流程在检出具有临床意义的前列腺癌方面优于单独 PSA 检测。其在特异度相当的情况下具有更高敏感度，支持 Stockholm3 作为更优的筛查工具，可同时减少重要癌症漏诊和不必要活检。
这些发现代表了前列腺癌早期检出策略的重要进展，有望改善临床结局，并减少传统 PSA 筛查相关损害。仍需进一步开展长期研究及转化研究，以在不同人群和真实世界环境中验证其获益。
资金支持与试验注册
本研究由瑞典研究理事会、瑞典前列腺癌协会、斯德哥尔摩地区以及瑞典癌症协会资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT03377881）。
