亮点
- 粪便钙卫蛋白（Fecal calprotectin, FC）是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）后胃肠道移植物抗宿主病（gastrointestinal graft-versus-host disease, GI-GVHD）一种很有前景的无创生物标志物。
- FC 在移植后约第 +21 天对 GI-GVHD 具有中等至较高的预测准确性，并且与诊断时的内镜严重程度相关。
- FC 水平在有效治疗后显著下降，因此可作为疾病监测的有用工具，包括识别治疗反应。
- 并发感染可升高 FC 水平，但并不会显著削弱其鉴别能力，这提示解读结果时必须结合临床背景。
背景
胃肠道移植物抗宿主病（gastrointestinal graft-versus-host disease, GI-GVHD）仍是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）后的主要并发症之一，影响超过半数受者，并显著增加发病率和死亡率。腹泻、腹痛和出血等临床症状缺乏特异性，且与感染性或药物相关病因表现重叠。带有组织学证实的内镜评估是诊断金标准，但该方法具有侵入性，且耗费资源；由于患者临床状态不稳定，并非所有病例都适用。
钙卫蛋白（calprotectin）是一种来源于中性粒细胞的钙结合蛋白，在肠道炎症时可大量存在于粪便中，已被证实是炎症性肠病中的有效生物标志物。其在 allo-HSCT 场景中的价值，尤其是针对 GI-GVHD，因其无创、可重复、易于检测而受到研究关注，可能有助于早期诊断、疾病严重程度评估及治疗监测，并减少对侵入性检查的依赖。
主要内容
证据的时间演进
最早的前瞻性研究之一，如 Kovacs 等（2015）开展的研究，对 51 例 allo-HSCT 患者的粪便钙卫蛋白进行了评估，观察到发生 GI-GVHD 的患者其 FC 水平显著升高。尤其是，较高的 FC 浓度与更严重的 GI-GVHD 分级相关，初步提示粪便钙卫蛋白可作为一种无创筛查工具，用于区分 GVHD 与其他肠道症状病因。研究还评估了 α1-抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin），但其并未与 GI-GVHD 独立相关。
在此基础上，Piñero-Pérez 及其同事（2026）开展了一项规模更大的前瞻性观察研究，纳入 165 例成年 allo-HSCT 受者，并在移植后第 +7、+14、+21 天、GI-GVHD 起病时以及治疗启动 7 天后系统测定 FC。该设计使得研究者能够评估 FC 作为预测性生物标志物、诊断辅助指标及监测工具的价值。
早期 FC 测量的预测价值
Piñero-Pérez 研究显示，移植后第 +7 天测得的 FC 对 GI-GVHD 不具有预测价值，曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.50，提示其鉴别能力不优于随机猜测。至第 +14 天和第 +21 天，预测准确性有所提高，AUC 分别为 0.69 和 0.77。第 +21 天的最佳截断值为 52.5 µg/g，对后续发生经活检证实的 GI-GVHD 具有 75% 的敏感度和 87% 的特异度。这些结果提示，连续检测 FC，尤其是在移植后第二周之后，有助于风险分层和早期干预决策。
起病时的诊断相关性
在 GI-GVHD 诊断时，FC 中位水平显著升高（中位数 120 µg/g），并与病变内镜分级显著相关（Spearman r = 0.31，p = 0.02），但与临床分级或组织学分级无显著相关性。这表明，粪便钙卫蛋白较症状严重程度或组织学分期更能可靠反映内镜下可见的黏膜炎症范围，这可能与取样变异或病变呈斑片状分布有关。
监测与治疗反应
治疗 7 天后，FC 水平显著下降（中位数由 120 降至 51.5 µg/g，p = 0.04），与免疫抑制治疗有效相一致。值得注意的是，并发胃肠道感染会升高 FC 值，但只要结合临床和微生物学资料进行综合判断，这种升高并不会削弱 FC 鉴别 GI-GVHD 的能力。
生物学机制与转化意义
钙卫蛋白是由 S100A8/S100A9 蛋白构成的异二聚体，主要由激活的中性粒细胞和单核细胞释放。其可结合二价金属离子，参与抗菌防御并调节炎症级联反应。在 GI-GVHD 中，供者来源免疫细胞攻击可导致上皮和内皮损伤，进而刺激先天免疫细胞浸润并促使钙卫蛋白释放。其粪便浓度反映了中性粒细胞介导的黏膜炎症，因此其升高具有明确的生物学基础，也支持其作为生物标志物的应用价值。
专家点评
现有证据支持粪便钙卫蛋白作为一种动态、无创的生物标志物，可用于补充 GI-GVHD 的临床与内镜评估。其优势包括取样简便、可重复性好，以及与黏膜炎症严重程度相关。然而，若要广泛用于临床，仍面临若干挑战。
首先，FC 的特异性有限仍是主要问题；在免疫功能低下患者中，许多常见炎症性或感染性疾病均可导致 FC 升高，包括巨细胞病毒性结肠炎（cytomegalovirus colitis）、细菌性肠炎以及中性粒细胞减少性肠病（neutropenic enteropathy）。因此，FC 必须置于完整的临床背景中解读，并结合微生物学检查，必要时辅以组织学结果。
其次，不同研究在 FC 截断值和检测时间上的异质性，提示亟需标准化方案及多中心验证。尽管第 +21 天检测显示出更优的预测准确性，但更早期识别仍不理想，仍需进一步探索联合生物标志物面板或连续趋势分析。
第三，FC 与内镜分级存在中等相关性，但与组织学或临床分级相关性不足，这反映了 GI-GVHD 复杂的病理生理过程：黏膜损伤并不总能与临床症状或斑片状组织学改变相一致。实际上，钙卫蛋白可能更偏向反映中性粒细胞驱动的炎症，而不是组织学所捕捉到的淋巴细胞浸润。
总体而言，FC 更适合纳入多模式诊断算法，而不应被视为单独检测即可确诊的工具。未来研究可探讨其与其他粪便生物标志物（如 α1-抗胰蛋白酶、乳铁蛋白）、血清细胞因子或高级影像学的整合应用，以实现综合风险评估。
结论
粪便钙卫蛋白是异基因造血干细胞移植后胃肠道移植物抗宿主病一种很有前景的无创生物标志物，可用于预测、诊断和监测疾病。其与内镜严重程度相关，并可随治疗反应而变化，因而能够实时反映黏膜炎症动态。尽管并发感染及其他炎症性疾病也可升高 FC，但只要进行谨慎的临床整合，其鉴别价值仍可保留。将粪便钙卫蛋白检测纳入临床流程，可能减少对侵入性内镜检查的依赖，促进更早干预，并改善患者管理。
不过，其特异性不足以及研究间差异较大，提示仍需开展更多前瞻性多中心验证，并对检测时点和截断阈值进行标准化。将 FC 与其他新兴生物标志物及临床资料联合应用，有望提升 GVHD 诊断在不断演进的移植领域中的准确性和实用性。
参考文献
- Piñero-Pérez C, Velasco-Guardado A, Pérez-López E, Cortés-Rodríguez M, Cabrero-Calvo M, Martín-López AA, Sánchez-Guijo F, López-Corral L. Fecal calprotectin as a biomarker for the diagnosis of gastrointestinal graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2026 Jun 23. PMID: 42332220.
- Kovacs J, et al. Fecal calprotectin as a biomarker of intestinal graft versus host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Sci Rep. 2015 Jan 21;5:7920. PMID: 25605402.
- De Filippo MR, et al. Biomarkers for diagnosis and management of graft-versus-host disease: A comprehensive review. Am J Hematol. 2022;97(7):920-939. PMID: 35121236.
- Zeiser R, Blazar BR. Gastrointestinal graft-versus-host disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:398-403. PMID: 24319245.
