重点解读
1. Tarlatamab 是一种靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器，与 durvalumab 联合用于广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small-cell lung cancer，ES-SCLC）维持治疗，可显著延长总生存期。
2. 中位总生存期几乎翻倍，Tarlatamab-durvalumab 组为 21.1 个月，而单用 durvalumab 组为 12.7 个月。
3. 中位无进展生存期明显改善，Tarlatamab-durvalumab 组为 7.4 个月，对照组为 1.9 个月。
4. 该治疗方案的安全性总体可控，不良反应主要为低级别细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。
研究背景
小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）是一种侵袭性极强的神经内分泌癌，具有生长迅速、早期转移和预后不良等特点。广泛期疾病（ES-SCLC）约占新发病例的三分之二。尽管已采用铂类化疗联合程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂等免疫检查点抑制剂，历史上其中位总生存期仍仅为 12～13 个月。
初始化疗免疫治疗后采用维持治疗，旨在巩固缓解、延缓疾病进展并改善生存；但持久应答仍较少，因此亟需新的治疗方案。
Tarlatamab 是一种双特异性 T 细胞衔接器，可同时结合在 SCLC 中高表达、具有肿瘤选择性的抗原 delta-like ligand 3（DLL3）以及 T 细胞表面的 CD3，从而重新定向细胞毒性 T 细胞攻击肿瘤细胞。早期研究提示其作为二线治疗具有良好疗效，因此进一步探索其与 durvalumab 联合用于维持治疗的价值。
研究设计
DeLLphi-305 试验（NCT06211036）是一项多国、多中心、开放标签、Ⅲ期随机对照试验，旨在评估在初始化疗免疫治疗后已获得疾病控制的 ES-SCLC 患者中，tarlatamab 联合 durvalumab 与单用 durvalumab 作为一线维持治疗的效果。
共有 563 例符合条件的患者按 1:1 随机分配接受 tarlatamab-durvalumab（282 例）或单用 durvalumab（281 例）。维持治疗在初始缓解且无疾病进展后开始。主要终点为自维持治疗启动起计算的总生存期（overall survival，OS）。无进展生存期（progression-free survival，PFS）为关键次要终点。研究同时监测安全性和不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）等免疫相关事件。
主要结果
在中位随访约 16 个月时，tarlatamab 联合 durvalumab 显示出显著的生存获益：
- Tarlatamab-durvalumab 组的中位总生存期为 21.1 个月（95% CI，20.8 至无法估计），而单用 durvalumab 组为 12.7 个月（95% CI，11.2 至 14.8）；死亡风险比（hazard ratio，HR）为 0.42（95% CI，0.32～0.54；P<0.001）。这相当于死亡相对风险降低 58%。
- Tarlatamab-durvalumab 组的中位无进展生存期显著延长至 7.4 个月（95% CI，5.6～9.1），而单用 durvalumab 组为 1.9 个月（95% CI，1.9～2.0）；疾病进展或死亡风险比为 0.34（95% CI，0.28～0.42；P<0.001）。
安全性分析显示，联合治疗组有 46.8% 的患者出现 3 级及以上不良事件，而 durvalumab 单药组为 40.6%。细胞因子释放综合征主要为 1 级或 2 级，几乎发生于接受 tarlatamab-durvalumab 治疗的半数患者中，但总体上可管理。
未发现新的安全性警示，提示该方案在此人群中具有较好的耐受性。
专家点评
DeLLphi-305 试验代表了 ES-SCLC 治疗的重要进展。对于该疾病而言，除初始化疗免疫治疗外可用的后续方案有限，且预后仍然较差。
Tarlatamab 通过靶向 DLL3——一种在 SCLC 细胞上优先表达的标志物——动员免疫系统直接杀伤肿瘤细胞，为上述改善结局提供了明确的生物学机制基础。与 PD-L1 检查点抑制剂 durvalumab 联合应用，可能产生协同增强的抗肿瘤免疫效应。
尽管疗效令人鼓舞，但细胞因子释放综合征发生率较高，虽然多为低级别，仍需在临床实践中进行严密监测并建立规范化处理流程。更长随访数据对于评估应答持久性及长期安全性将十分重要。
这些结果可能促使人们重新审视 ES-SCLC 的维持治疗模式，但可及性、费用及患者选择等因素仍需进一步明确。后续真实世界研究及亚组分析有助于阐明其在不同患者人群中的影响。
结论
在一线化疗免疫治疗后，tarlatamab 联合 durvalumab 作为维持治疗，与单用 durvalumab 相比，可显著改善广泛期小细胞肺癌患者的总生存期和无进展生存期。
该研究标志着一项重要的临床里程碑，提供了一种新的、靶向性的免疫维持策略，可使中位生存期几乎翻倍。若能纳入治疗指南并应用于常规临床实践，或将实质性改变这一难治性恶性肿瘤的预后。
资金来源与 ClinicalTrials.gov
本试验由 Amgen 和 AstraZeneca 资助。临床试验注册号：NCT06211036。
参考文献
- Pérol M, Yoshida T, Ahn MJ, et al. Tarlatamab-Durvalumab Maintenance for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026 Oct 24;[Epub ahead of print]. PMID: 42929702.
- Van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung cancer. Lancet. 2011 Sep 3;378(9804):1741-55.
- Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.
