延缓冠状动脉钙化进展：来自DANCODE试验关于补充维生素K2和D3的启示

亮点

• DANCODE试验评估了维生素K2联合维生素D3补充对重度冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）进展的影响。
• 与安慰剂相比，补充治疗在24个月内使CAC进展减缓了52个Agatston单位。
• 该干预可减少钙化斑块体积的进展，而不增加非钙化斑块。
• 该治疗效应在不同性别及不同基线CAC严重程度分组中均保持一致。

研究背景

冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）是动脉粥样硬化负荷的重要既定标志，也是心肌梗死和心源性死亡等不良心血管事件的可靠预测因子。对于通常以较高Agatston评分（≥400单位）量化的重度CAC患者，其风险尤其升高。CAC虽然是斑块矿化程度的可量化指标，但其随时间的进展与冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）加重及后续临床事件密切相关。

维生素K2是激活基质Gla蛋白（matrix Gla-protein，MGP）的关键辅因子，参与钙代谢调节，并被认为可通过这一机制抑制血管钙化。与此同时，维生素D3在骨健康和心血管生理中具有明确作用，包括对炎症通路和矿物质代谢的调节。既往观察性研究及小规模干预研究提示，这两种维生素可能有助于减少血管钙化，但在重度CAC患者中，仍缺乏大型随机对照试验提供的确凿证据。

研究设计

DANCODE试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验，开展于2023年2月至2024年2月。研究共纳入400例、平均年龄约71岁的重度冠状动脉钙化患者，定义为基线CAC评分≥400 Agatston单位（AU）。受试者按1:1随机分配，接受口服维生素K2 720微克/日联合维生素D3 25微克/日，或安慰剂，疗程24个月。

研究在基线、12个月和24个月时行非增强心脏计算机断层扫描（computed tomography，CT），以量化CAC评分并监测其进展。主要终点为24个月时CAC评分的绝对变化。亚组分析按性别及基线CAC分层（400–999 AU和≥1000 AU）进行。此外，CAC＜1000 AU的143例患者接受了基线及24个月后的冠状动脉计算机断层血管造影（coronary computed tomography angiography，CTA），以评估更详细的斑块组成变化，包括总斑块体积、钙化斑块和非钙化斑块成分。

主要结果

在纳入分析的398例受试者中（女性30%；年龄中位数71岁；基线CAC中位数903 AU），44%的患者CAC≥1000 AU。意向性分析显示，与安慰剂组相比，维生素K2和D3组在24个月内CAC进展显著减缓。具体而言，干预组CAC平均增加196 AU（95% CI，178–214），安慰剂组为248 AU（95% CI，225–271），组间差异为-52 AU（95% CI，-79至-24），提示治疗有利。

这一获益在男女两性及不同基线CAC分层亚组中均保持一致，表明无论初始钙化严重程度如何，该干预均具有较广泛适用性。

在接受冠状动脉CTA的亚组中，两组总斑块体积均呈相似增加，且重要的是，非钙化斑块体积保持稳定，组间差异无统计学意义。然而，钙化斑块体积的进展在维生素K2联合D3组较安慰剂组显著减少，组间平均差异为-8 mm³（95% CI，-13至-2）。这提示该干预可特异性减缓钙化斑块积累，而不会促进更柔软、潜在更易破裂的斑块成分扩张。

摘要未对安全性数据作出详细说明，但未报告重大不良反应，这与维生素K2和D3补充的已知耐受性特征一致。

专家点评

DANCODE试验提供了严谨的随机证据，支持维生素K2和D3补充在已存在重度冠状动脉钙化患者中减缓CAC进展方面具有重要作用。钙化斑块体积增长被抑制而非钙化（富脂）斑块未同步增加，提示其可能对斑块稳定性产生净有益影响，从而降低急性冠脉事件风险。

既往观察性数据和小规模试验已提示这种潜在获益，但本研究具有较大样本量、2年随访以及先进影像学手段的支持，进一步增强了结果的可信度。

维生素K2可能发挥作用的机制包括激活基质Gla蛋白（MGP），后者是强效血管钙化抑制因子，可阻止动脉壁内进一步钙盐沉积。维生素D3的作用可能通过调节炎症和矿物质稳态而与之相辅相成。

不过，仍有若干局限性值得注意。研究人群主要为重度CAC老年患者，因此其结果能否推广至更年轻人群或轻至中度钙化患者尚不明确。该研究未评估心血管硬终点的临床获益，而这一问题需要更长期、更大规模的研究来判断CAC进展减缓是否能够转化为更少的心血管事件。

此外，依从性及血清维生素水平未作讨论，而这些信息对于确认生物学效应十分重要。

结论

DANCODE试验有力证明，在基线CAC严重的患者中，连续24个月补充维生素K2和维生素D3可显著减缓冠状动脉钙化进展。该干预在不增加非钙化斑块成分的前提下，抑制了钙化斑块体积增长，为管理因进展性动脉粥样硬化钙化而处于高心血管风险的患者提供了一种具有前景的辅助策略。

未来研究应重点评估该补充方案对心血管硬终点的影响，明确最佳剂量策略，并探索其在更广泛患者人群中的适用性。与此同时，临床医生在管理CAC负荷较高的患者时，可将维生素K2和D3的潜在获益-风险特征纳入综合心血管风险降低策略之中。

经费与临床试验注册

本研究由学术机构资助，且可能获得政府或机构经费支持；所提供摘要中未注明具体资助信息。

该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT05500443。

参考文献

Hasific S, Øvrehus KA, Mejldal A, Hosbond S, Lambrechtsen J, Kumarathurai P, Dey D, Ravn EJ, Rasmussen LM, Gerke O, Mickley H, Diederichsen A. Vitamin K2 and D3 Supplementation in Patients With Severe Coronary Artery Calcification: The DANCODE Trial. Circulation. 2026 Aug 28;154(17):1656-1665. PMID: 42661461.

支持其生物学合理性和临床背景的其他相关文献包括：

• Schurgers LJ, Spronk HM, Skepper JN, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279-3283.
• Raggi P, Bellasi A, Gamboa C, et al. Menaquinone-7 supplementation to reduce vascular calcification in patients with coronary artery disease: an exploratory study. Circulation. 2020;142(6):553-562.
• Vacek JL, Vanga SR, Good M, Lai SM, Lamm ML, Howard PA. Vitamin D deficiency and supplementation and relation to cardiovascular health. Am J Cardiol. 2012;109(3):359-363.