引言与背景
序贯移植研究——即在同一次移植的连续阶段（供者、器官、受者）中，预先设计并依次实施两项或多项不同研究性干预——是一种新兴模式，旨在加速器官保存、供者管理和受者照护方面的创新。随着移植科学从单一干预试验（例如，灌注装置或新型免疫调节药物）迈向覆盖整个移植流程的整合策略，研究界面临一系列新的实践与伦理问题：何时可以将多项研究性干预安全地用于同一器官？序贯干预会如何偏倚安全性和有效性估计？研究中心及监管机构又应如何协同，在促进研究效率的同时保护受试者？
由 Meade 等牵头，并经国际器官捐献专业人员协会（International Society for Organ Donation Professionals）、加拿大捐献与移植研究计划（Canadian Donation and Transplant Research Program）以及加拿大移植学会（Canadian Society of Transplantation）认可的共识指南（Transplantation. 2026 Aug 13; PMID: 42587368）为上述问题提供了框架。该指南采用世界卫生组织（World Health Organization, WHO）指南制定方法，由多学科专家组（移植临床医生和研究者、患者及供者家属代表、统计学家和试验设计人员，以及研究伦理学者）多次会议讨论，形成了针对三个主要领域的实用建议：患者安全、对研究结果的影响，以及实施策略。
本文概述该指南的核心建议、出台背景、关键更新及其对临床实践的意义，并介绍专家对争议问题和未来方向的看法。
新指南要点
– 目的：提供一套结构化方法，用于评估是否可以在同一器官上按顺序开展两项或多项移植研究（供者→器官→受者），其双重目标是保护受试者安全并维持科学有效性。
– 主要主题：患者安全、对研究效应估计和统计效能的影响，以及实施流程与治理。
– 实用成果：形成一份核对清单和决策框架，供移植项目、机构审查委员会（institutional review boards，IRBs）/研究伦理委员会、数据安全监察委员会（data safety monitoring boards，DSMBs）以及资助方在考虑序贯入组时使用。
临床医生和研究者的要点
– 序贯研究本身并非当然不安全，但存在特定且可预测的风险，必须在局部和系统层面加以评估。
– 最可能造成直接危害的三种情形是：（1）两项研究中使用了同一种研究性药物；（2）两种干预之间存在已知的药物—药物相互作用；（3）两种干预具有相似的不良反应谱，可能产生累加效应。
– 即使不改变相对风险估计，序贯入组也可能改变统计效能；这种影响的大小取决于研究人群中序贯入组发生的频率。
– 建议开展独立的多学科评估，以最大限度兼顾安全性和研究效率；对于被判定不适合序贯实施的研究，研究机构应制定公平的处理方案。
更新建议与关键变化
这是首个明确聚焦序贯移植研究的正式共识，因此该指南并非修订既往版本，而是开辟了新领域。其主要结构性创新包括：
– 以三领域决策框架（安全性、效应修饰、实施）取代临时性的中心层面决策。
– 明确纳入供者家属和移植患者进入指南专家组，体现对真实体验意见的重视。
– 为 DSMBs 和 IRBs 提供操作性建议，要求其在方案审查和安全监测过程中即考虑序贯入组，而非事后补充。
推动这些更新的证据包括：关于药物相互作用的药理学与安全性文献、关于效应修饰和试验效能的方法学研究，以及来自尝试重叠试验项目的实践经验（见参考文献）。
分主题建议
该指南按三个主要主题组织建议。专家组依据 WHO 指南方法，将建议表述为基于专家共识的声明；在实证数据稀缺时，建议倾向于优先保护受试者安全与信息透明。
A. 患者安全——何时序贯干预可能造成危害及建议的防护措施
建议摘要（共识性指导）：
– 主要安全风险：序贯试验在以下三种可预见情形下可能造成伤害：
1）两项序贯研究中使用同一种研究性药物（或密切相关化合物）。
2）两种干预存在经典药理学药物—药物相互作用（例如，代谢竞争、QT 间期延长、免疫抑制叠加）。
3）两种干预具有重叠或相似的不良事件（例如，肾毒性、致心律失常潜能），可能产生累加效应。
建议的操作性防护措施：
– 入组前药理学与相互作用评估：每一对序贯方案均应接受重点药理学审查（由药理学专家或临床药理学支持）以识别相互作用潜能。
– 在方案中明确共入组规则：研究者应预先规定是否允许、禁止或有条件允许共入组，并在研究方案和知情同意书中写明理由。
– 加强 DSMB 监督：当存在序贯入组可能时，DSMB 应按序贯暴露状态分层监测安全信号；若联合暴露出现意外伤害，应提供停止指导。
– 知情同意与信息披露：受者（以及适用时的供者家属）必须获知潜在的序贯暴露及其未知的累积风险；如相关，知情同意措辞应明确涉及序贯实施。
– 特殊人群：对儿童患者、多器官受者以及存在基础器官功能障碍（例如，边缘性移植物功能）的受者应格外谨慎；除非有充分理由，否则可考虑将其排除在序贯策略之外。
B. 研究结果——效应修饰、偏倚与统计效能
建议摘要（共识性指导）：
– 效应修饰风险：只有当一种干预改变（增强或减弱）另一种干预的效应时，序贯干预才会使相对效应估计产生偏倚。理论上的担忧应尽可能通过实证加以评估。
– 统计效能考虑：序贯入组可使研究检出预设效应量的效能降低或升高，具体取决于序贯暴露与结局之间的相关性。当序贯入组在研究人群中占比较高时，其对效能的影响才会变得显著。
操作性建议：
– 试验前建模：统计学家应对可能的效应修饰情景进行建模，并量化其对点估计和统计效能的潜在影响；若预计序贯入组较为常见，应调整样本量。
– 预设亚组分析：方案应预先规定按既往或同期研究性暴露分层的分析（例如，器官干预与受者干预），以评估交互作用。
– 数据采集与联结：试验应以标准化格式记录详细暴露史（供者干预、离体器官处理、受者干预），以便开展合并分析或荟萃分析评估交互作用。
– 登记系统联结：在可行时，试验应与国家移植登记系统联结，以识别序贯暴露可能导致的晚发或罕见不良结局。
C. 实施——治理、公平与协调
建议摘要（共识性指导）：
– 独立评估：为减少局部偏倚和利益冲突，当多项研究争夺同一器官资源时，专家组建议由独立机构（区域或国家审查委员会，或集中式伦理咨询小组）对序贯实施申请进行审查。
– 公平分配：研究机构和资助方应制定透明、公平的支持策略，以保障那些无法按序贯方式实施的研究（例如，优先级标准、补偿性延迟或替代中心），避免科学机会被不公平地丧失。
操作性建议：
– 标准操作程序（standard operating procedures，SOPs）：移植项目应制定 SOP，明确评估序贯入组申请的流程，包括审查时限、利益相关方职责以及利益冲突管理。
– 沟通与协调：建立本地和国家层面的在研移植试验登记库，使并行机会可见，并跟踪序贯入组率。
– 能力建设：支持 IRB 成员、DSMB 主席和临床研究者接受有关序贯移植研究特有问题的培训。
实用决策核对清单（简版）
– 各研究之间是否存在药物暴露重叠？如有 → 需进行药理学审查，且很可能不允许共入组。
– 不良反应谱是否重叠或可能累加？如有 → 需加强监测并实施知情同意。
– 是否存在可能导致效应修饰的生物学机制？如有 → 需预设交互作用分析并考虑调整样本量。
– 研究中心的预期序贯入组率是否较高？如是 → 需量化其对统计效能的影响，并寻求独立审查。
专家评论与见解
专家组强调了一项核心伦理原则：推进移植创新，不能以供者、器官或受者承担可避免风险为代价。在专家讨论和公众意见征询期间，形成了若干主题：
– 效率与安全的平衡：许多专家承认序贯研究在提高效率方面具有吸引力，例如尽可能提高稀缺器官的科研产出，但同时强调效率不能凌驾于安全之上。因此，该指南将前置风险评估置于优先位置。
– 中央决策与本地决策：本地响应性（治疗团队最了解患者）与集中审查（可减少差异和感知到的利益冲突）之间存在张力。对于存在较大潜在伤害或系统层面冲突的情形，专家组倾向于独立的区域或国家级审查。
– 运行负担与招募影响：中心和研究者担心额外审查和预设限制可能减慢招募并延迟关键临床问题的答案。该指南通过建议预先设定审查时限，并敦促资助方为受影响研究提供替代策略来回应这一问题。
– 数据共享与历史数据：专家建议采用标准化暴露编码和共享数据基础设施，以便对罕见相互作用进行合并分析——这是一项重要的未来优先事项。
争议领域与未解问题
– 如何权衡序贯干预带来的间接风险，尤其是那些长期存在、较为隐匿的免疫学相互作用——证据有限，指南呼吁开展前瞻性数据收集。
– 当多项试验争夺同一器官资源时，如何确保分配公平——指南建议采用透明的优先排序框架，但也承认不同地区现实存在差异。
实际意义
对临床医生和移植项目负责人
– 建立内部流程以评估序贯入组申请，并指定临床药理学专业人员进行快速审查。
– 确保知情同意文件明确披露序贯暴露的潜在累积风险以及多个在研试验的存在。
– 在试验病例报告表中纳入序贯暴露状态，以支持稳健的安全性和相互作用分析。
对 DSMBs 和 IRBs
– 要求按序贯暴露状态分层进行安全监测；对可能出现序贯入组的试验，要求预设交互作用分析。
– 可考虑有条件批准，即仅在初始安全审查期后，或仅在加强监测条件下允许序贯入组。
对资助方和国家项目
– 支持建立登记系统和集中审查能力，以在维护公平研究机会的同时，提高伦理和科学审查效率。
– 资助专门评估序贯暴露交互效应及长期安全性的研究。
患者案例（示意）
Michael，54 岁，终末期肾病患者，被提供一个已故供者肾脏。移植中心正在开展两项研究：研究 A 评估一种新型离体灌注液（器官阶段），研究 B 评估一种在再灌注时开始短程使用的受者免疫调节药物（受者阶段）。根据新的指南框架，中心进行了快速药理学审查，发现灌注剂在移植物中残留少量，并且可能与受者用药发生相互作用。两项试验的方案均未允许常规共入组。独立的区域审查小组建议，除非增加额外安全监测，否则 Michael 不应同时入组两项研究。讨论后，治疗团队仅为 Michael 提供研究 A 的入组机会，并就未来试验机会及其记录进入登记系统的事项作出明确知情同意。这样既保障了 Michael 的安全，又允许一种研究性方案继续实施。
参考文献
Meade MO, Cumyn A, D’Aragon F, Chaudhury P, Treleaven D, Parpia S, Selzner M, Shamseddin MK, Gill JS, Singh JM, Goldberg A, Basmaji J, Weijer C, Murphy N, Slessarev M, Paraskevas S, Burns KEA, Ménard JF, Johnston O, Montano‑Loza AJ, Talbot HE, Wang B, Wang Y, Lallani A, Holdsworth SC, Gill JS, Oldani G, Baig S, Varughese R, Brodrecht DN, Cook DJ. Sequential Transplant Research: A Consensus Guideline Endorsed by the International Society for Organ Donation Professionals, the Canadian Donation and Transplant Research Program, and the Canadian Society of Transplantation. Transplantation. 2026 Aug 13. PMID: 42587368.
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Canadian Donation and Transplant Research Program (CDTRP). https://www.cdtrp.ca
结论
《序贯移植研究》共识指南为管理日益复杂的器官级研究提供了清晰、实用的结构。通过聚焦三个领域——患者安全、对研究结果的影响以及实施策略——该指南帮助研究者、监管机构和移植项目就共入组及序贯暴露作出透明且有证据支持的决策。建议优先保障安全，在需要时加强数据采集与集中审查，并努力在研究效率与公平获得研究机会之间取得平衡。随着移植科学继续在供者、器官和受者阶段不断创新，这些共识建议提供了重要的起点；同时也强调了开展前瞻性数据收集以完善未来指南的必要性。