TEMPO-3试验亮点
基于三期TEMPO-3随机临床试验的结果，关于塔瓦帕多作为左旋多巴辅助治疗帕金森病（PD）的几个关键发现如下：首先，塔瓦帕多在每日‘好时间’（无困扰性异动症的时间）上比安慰剂组显著增加了1.10小时。其次，该药物显著减少了每日‘关期’，平均减少时间为0.94小时。第三，其安全性良好，大多数不良事件为轻至中度，主要表现为恶心和头晕。最后，研究确认了选择性D1/D5受体激动剂的临床可行性，为已经接受稳定左旋多巴治疗的患者提供了一种新的机制途径来管理运动并发症。
应对帕金森病运动波动的挑战
数十年来，口服左旋多巴一直是管理帕金森病运动症状的金标准。然而，长期使用左旋多巴常常会导致运动波动和异动症的发生。随着疾病的进展，左旋多巴的治疗窗口变窄，导致‘关期’（症状在下一次服药前复发的时间）和‘开期’（可能出现不自主运动的时间）。为了管理这些波动，临床医生通常会采用辅助疗法，包括多巴胺（D）激动剂。传统的多巴胺激动剂，如普拉克索和罗匹尼罗，主要针对D2和D3受体家族。虽然这些药物可以有效减少‘关期’，但它们往往伴随着显著的副作用，包括嗜睡、周围水肿和冲动控制障碍（ICDs），这些副作用被认为是由它们对D2和D3受体的优先激活，特别是在中脑边缘通路中的激活所引起的。长期以来，临床上一直需要一种既能提供多巴胺刺激的运动益处，又能最小化广泛D2/D3激活相关的神经精神和系统性不良事件的激动剂。
机制原理：为何选择D1/D5选择性
在基底节复杂的结构中，多巴胺受体分为两大类：D1样（D1和D5）和D2样（D2、D3和D4）。D1受体主要表达在直接通路的中型多棘神经元上，促进运动。相比之下，D2受体主要位于间接通路。
塔瓦帕多是一种新型的、正在研究中的、口服、每日一次的选择性D1/D5受体部分激动剂。通过选择性靶向D1/D5受体，塔瓦帕多旨在提供更精确的直接通路刺激。理论上，这种方法可以更生理地恢复运动功能，同时降低由D2/D3刺激引起的副作用的风险。此外，作为一种部分激动剂，塔瓦帕多可能提供更稳定和可预测的受体激活水平，与完全激动剂相比，可能减少峰值剂量异动症的风险。
TEMPO-3：研究设计和方法学
TEMPO-3试验是一项三期、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在14个国家的148个地点进行。研究期间从2020年9月持续到2024年2月，包括严格的筛选过程和27周的治疗期，随后是4周的安全随访。
参与者包括507名尽管接受稳定剂量的口服左旋多巴（每日至少400毫克）但仍经历运动波动的帕金森病成人。参与者的平均年龄约为65岁，平均病程为6.7年。基线时，参与者报告每天平均有5.5小时的‘关期’。
参与者以1:1的比例随机分配，接受灵活剂量的塔瓦帕多（5–15毫克每日一次）或匹配的安慰剂，作为现有左旋多巴治疗方案的辅助治疗。灵活的剂量允许临床医生优化每个患者的疗效和耐受性的平衡。主要终点是从基线到第26周每日‘好时间’的变化，定义为无异动症的‘开期’时间和非困扰性异动症的‘开期’时间之和，记录在患者日记中。关键次要终点是从基线到每日‘关期’总时间的变化。
疗效结果：改善‘好时间’和减少‘关期’
TEMPO-3试验的结果非常显著。对于主要终点，接受塔瓦帕多治疗的患者每日‘好时间’平均增加了1.70小时，而安慰剂组增加了0.60小时。这导致治疗差异为1.10小时（95% CI, 0.60-1.70；P < .001）。这一改善在临床上具有重要意义，因为它代表了超过一个小时的额外功能性活动能力，而不会受到困扰性不自主运动的干扰。
对于关键次要终点，塔瓦帕多显著减少了每日‘关期’。塔瓦帕多组减少了1.88小时，而安慰剂组减少了0.93小时。治疗差异为-0.94小时（95% CI, -1.48至-0.41；P < .001），强调了该药物在平滑帕金森病中期到晚期患者的运动波动方面的有效性。这些结果在各种亚组中一致，表明塔瓦帕多的益处在广泛的患者群体中稳健。
安全性和耐受性概况
在帕金森病中引入辅助疗法时，安全性是一个重要的考虑因素，特别是考虑到患者年龄较大且可能有多药治疗的情况。在TEMPO-3试验中，塔瓦帕多总体上耐受良好。尽管塔瓦帕多组中有更高比例的参与者经历了至少一次不良事件（AE）（71.7% vs. 55.1%），但绝大多数事件（93.2%）被归类为非严重事件，且为轻至中度。
塔瓦帕多组报告的最常见的不良事件（发生率≥5%）是恶心（14.3%）、异动症（10.0%）和头晕（7.6%）。异动症的发生率值得注意，但这是任何增加‘开期’的多巴胺能药物的预期副作用。重要的是，严重的AE发生率和因AE停药的比率相对较低，表明灵活的剂量策略有效地管理了大多数参与者的耐受性问题。
专家评论和临床意义
TEMPO-3试验是一项里程碑式的研究，因为它提供了选择性D1/D5激动剂在帕金森病中有效的首个三期证据。多年来，由于难以实现口服生物利用度和维持良好的副作用谱，D1受体一直被认为是药物开发的‘难题’。塔瓦帕多似乎克服了这些药理学障碍。
从临床角度来看，塔瓦帕多为神经科医生提供了一种新的工具。其每日一次的给药方式在提高患者依从性方面具有显著优势，与多剂量方案相比。此外，与D2/D3激动剂的区别至关重要。尽管TEMPO-3摘要未详细说明冲动控制障碍的发生率，但理论上减少D3介导的中脑边缘通路刺激是一个值得在长期安全性研究中进一步调查的有希望的方面。
临床医生应考虑将塔瓦帕多用于开始出现‘作用减退’症状的患者，但这些患者可能对传统激动剂的副作用敏感，或偏好每日一次的给药方便性。然而，与所有多巴胺能疗法一样，在滴定阶段监测恶心和异动症仍然至关重要。
结论
总之，TEMPO-3随机临床试验成功证明了塔瓦帕多作为左旋多巴的辅助治疗，显著改善了经历运动波动的帕金森病患者的运动控制。通过增加‘好时间’和减少‘关期’，并具有可控的安全性，塔瓦帕多在PD管理中具有重要的临床意义。作为第一个达到此阶段临床验证的选择性D1/D5激动剂，它开启了多巴胺缺乏症靶向治疗的新篇章。
资助和ClinicalTrials.gov
该试验由Cerevel Therapeutics资助，该公司已被AbbVie收购。试验注册号为NCT04542499。
参考文献
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