要点
- 多数（84%）临床诊断为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的儿童符合代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的诊断标准。
- 约16%的儿童患者因饮酒量低于成人阈值（Met-ALD）或药物性肝损伤而被重新归类。
- 青少年人群中 Met-ALD 的患病率更高（5.4%），提示该年龄段需更细致地评估饮酒情况。
- 在儿童脂肪性肝病的准确诊断与管理中，纳入代谢危险因素、酒精暴露及用药史的系统化诊断流程至关重要。
研究背景
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是儿童最常见的慢性肝脏疾病，与儿童肥胖和代谢综合征患病率上升密切相关。过去，诊断命名和标准主要围绕排除大量饮酒展开，但这在儿童中并不常见；而成人研究已提示，代谢与环境因素在脂肪性肝病中存在重叠。鉴于 NAFLD 定义的局限性，近期以成人研究为基础的共识提出了“脂肪性肝病（steatotic liver disease, SLD）”这一术语，并按病因进行分层，以更好涵盖代谢功能障碍及其他相关因素。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）包括存在肝脂肪变并伴至少一种心代谢危险因素的患者。此外，Met-ALD 类别用于描述存在代谢功能障碍且饮酒量较低、未达到传统酒精性肝病（alcohol-related liver disease, ALD）阈值的患者。尽管这些框架在成人中与既往 NAFLD 诊断具有较高一致性，但其在儿童人群中的适用性和有效性仍不明确，尤其考虑到儿童饮酒暴露和用药模式与成人不同。本研究旨在借助 SLD 框架阐明儿童 NAFLD 病例的重新分类情况，从而指导诊断并优化管理策略。
研究设计
本回顾性分析使用了 NASH Clinical Research Network（NASH CRN）的数据，该网络覆盖多个专注于儿童肝病的美国中心。研究队列包括1,019名临床诊断为 NAFLD 且接受过肝活检的儿童，并由中心病理学复核以确认脂肪变并排除其他病因。研究收集了详细的临床及人口学资料，包括体重指数（body mass index, BMI）、饮酒情况（按既定成人阈值记录摄入量）以及潜在肝毒性药物暴露。依据心代谢危险因素、少量酒精暴露或药物相关肝损伤的存在情况，按照新的 MASLD 和 Met-ALD 标准将患者重新归类为不同的脂肪性肝病亚型。主要终点为符合 MASLD 标准的儿童比例及其他亚组分布；次要分析包括危险因素分布及年龄相关模式。
主要发现
在最初被诊断为 NAFLD 的1,019名儿童患者中，858名（84%）符合 MASLD 标准，证实代谢功能障碍是儿童脂肪性肝病的主要驱动因素。参与者平均具有2.7（±1.1）项心代谢危险因素，提示其肝病具有多因素特征；其中41名儿童（4.7%）满足所评估的全部5项心代谢危险因素，表明部分患者存在较重的代谢受累。
TABLE 1.
Characteristics of study participants
| Participant characteristic | Total, N=1019 | MASLD, N=858 | NAFLD not MASLD, N=161 | p |
|---|---|---|---|---|
| Age, y, mean (SD) | 13.0 (2.8) | 12.8 (2.8) | 14.3 (2.6) | <0.001 |
| Sex, N (%) | 0.88 | |||
| Male | 723 (71) | 608 (71) | 115 (71) | |
| Female | 296 (29) | 250 (29) | 46 (29) | |
| Ethnicity, N (%) | <0.001 | |||
| Hispanic | 735 (72) | 654 (76) | 85 (53%) | |
| Anthropometrics | ||||
| Weight, kg, mean (SD) | 83.1 (25.9) | 81.5 (25.1) | 91.2 (28.4) | <0.001 |
| Height, cm, mean (SD) | 1.59 (0.14) | 1.58 (0.14) | 1.64 (0.14) | <0.001 |
| BMI, mean (SD) | 32.2 (6.4) | 32.0 (6.2) | 33.3 (7.2) | 0.02 |
| BMI z-score, mean (SD) | 2.9 (1.4) | 3.0 (1.3) | 2.9 (1.6) | 0.68 |
| Systolic blood pressure, mm Hg, mean (SD) | 120 (13) | 120 (13) | 121 (12) | 0.66 |
| Diastolic blood pressure, mm Hg, mean (SD) | 68 (9) | 68 (9) | 68 (10) | 0.83 |
| Laboratory values | ||||
| AST, U/L, mean (SD) | 64 (54) | 65 (55) | 60 (48) | 0.35 |
| ALT, U/L, mean (SD) | 111 (103) | 113 (104) | 102 (96) | 0.43 |
| ALP, U/L, mean (SD) | 224 (105) | 230 (103) | 188 (109.7) | <0.001 |
| GGT, U/L, mean (SD) | 46 (41) | 45 (37) | 52 (59) | 0.07 |
| Total bilirubin, mg/dL, mean (SD) | 0.51 (0.29) | 0.50 (0.28) | 0.55 (0.33) | 0.06 |
| Platelet count, 103 cells/mcl, mean (SD) | 293 (70) | 296 (70) | 276 (68) | 0.001 |
| Triglycerides, mg/dL, mean (SD) | 148 (80) | 147 (76) | 155 (97) | 0.21 |
| Total cholesterol, mg/dL, mean (SD) | 164 (36) | 164 (36) | 165 (37) | 0.77 |
| HDL, mg/dL, mean (SD) | 39 (9) | 39 (9) | 40 (11) | 0.71 |
| LDL, mg/dL, mean (SD) | 96 (30) | 97 (30) | 96 (31) | 0.72 |
| Glucose, mg/dL, mean (SD) | 91 (22) | 92 (22) | 89 (24) | 0.28 |
| HbA1c, %, mean (SD) | 5.5 (0.8) | 5.5 (0.8) | 5.5 (0.9) | 0.98 |
| PNPLA3 genotype, N (%) | <0.001 | |||
| CC | 107 (15) | 79 (13) | 28 (23) | |
| CG | 252 (34) | 192 (31) | 60 (49) | |
| GG | 377 (51) | 343 (56) | 34 (28) | |
| Histology | ||||
| Definite steatohepatitis, N (%) | 190 (19) | 162 (19) | 28 (24) | 0.20 |
| Fibrosis stages 2–4, N (%) | 268 (26) | 233 (27) | 35 (22) | 0.15 |
| Ballooning, grade 2, N (%) | 86 (8) | 70 (8) | 16 (10) | 0.46 |
FIGURE 2.
Reclassification of children with NAFLD using the SLD framework. This pie chart illustrates the distribution of diagnostic categories among children initially diagnosed with NAFLD following reclassification under the updated steatotic liver disease (SLD) framework. The majority met criteria for metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD), while others were reclassified based on alcohol use (Met-ALD, ALD), exposure to hepatotoxic medications (DISLD), or absence of metabolic risk factors (cryptogenic SLD). A subset was excluded from SLD classification due to insufficient hepatic steatosis or alternative etiologies, including microvesicular steatosis (n=9) and viral hepatitis (n = 1). Percentages represent the proportion of the total cohort assigned to each diagnostic category. Abbreviations: ALD, alcohol-associated liver disease; DISLD, drug-induced steatotic liver disease; MASLD, metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease; Met-ALD, Metabolic dysfunction and alcohol-associated steatotic liver disease; SLD, steatotic liver disease.
FIGURE 3.
Distribution of cardiometabolic risk factors among children with MASLD. This Venn diagram illustrates the overlap and distribution of five cardiometabolic risk factors among children diagnosed with MASLD.
值得注意的是，33名儿童（3.2%）因同时存在脂肪变、代谢功能障碍以及低于成人 ALD 阈值的饮酒而被归入 Met-ALD 类别。青少年中的该比例升至5.4%，提示即使在儿童人群中，饮酒暴露也呈现年龄依赖性模式。这一发现强调，在儿童肝病评估中应纳入详细的生活方式与饮酒情况评估。
此外，66名儿童（6.5%）因暴露于已知具有肝毒性的药物而被重新分类为药物诱导性脂肪性肝病，提示这一临床相关亚群在传统 NAFLD 定义下常被忽视。
因此，最初被诊断为 NAFLD 的儿童中，近六分之一因上述额外病因考量而在更新后的脂肪性肝病框架下被重新归类。
专家点评
这项多中心研究为儿童脂肪性肝病分类不断演变的格局提供了关键见解。通过将基于成人证据的 SLD 命名法应用于一大批经活检证实的儿童队列，研究表明：尽管代谢功能障碍仍是主要因素，但酒精和药物诱导性损伤同样是重要贡献因素，值得在诊断时给予专门关注。这些结果与当前日益增强的认识相一致，即儿童肝病具有异质性，且单纯基于排除法的定义可能会遗漏重要决定因素。
尤其是青少年中 Met-ALD 的识别，挑战了“酒精在儿童肝病病因中可忽略不计”的假设，并强调需要为该年龄组建立系统化、经过验证的饮酒筛查工具。此外，药物诱导性脂肪性肝损伤的患病率提示，临床上必须详细采集用药史，并关注儿科中新出现的潜在肝毒性药物。
本研究的局限性包括回顾性设计，以及对成人饮酒阈值的依赖；这些阈值可能并不能完全对应儿童的生理特征或行为模式。此外，NASH CRN 的入组可能导致更重症表型的选择偏倚。尽管如此，该研究的多中心特征和集中化组织学评估增强了其推广性。
未来研究应前瞻性验证儿童特异性的脂肪性肝病定义，探索儿童 Met-ALD 和药物诱导性 SLD 的机制基础，并将这些认识纳入临床指南，以优化个体化治疗。
结论
从 NAFLD 诊断框架过渡到儿童脂肪性肝病范式后可以发现，多数儿童仍符合以代谢功能障碍为主导的 MASLD 特征。然而，相当一部分患者的病因还包括少量饮酒（Met-ALD）或药物诱导性损伤，因此需要更细致的诊断策略。这种重新分类对儿童脂肪性肝病的临床评估、管理和健康教育具有重要意义，强调必须进行全面评估，包括代谢风险评估、饮酒询问及用药史采集。将脂肪性肝病框架纳入临床实践，可能有助于提高诊断精确性和治疗靶向性，并最终改善受累儿童的预后。
资助与 ClinicalTrials.gov
本研究由 NASH Clinical Research Network 资助，资金来源为 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases（NIDDK）相关项目。具体资助信息及利益冲突情况已在原始发表中说明。由于本研究为回顾性分析，因此无需前瞻性临床试验注册。
参考文献
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