要点提示
- 血浆 p-tau217 和 p-tau181 水平在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和朊蛋白病中均升高，因而限制了其用于 AD 诊断的特异性。
- 依赖单一异常血浆 p-tau 生物标志物的标准 AD 诊断路径，可能将朊蛋白病误判为 AD。
- 神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）/p-tau217 血浆生物标志物比值可高效区分朊蛋白病，尤其是克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD），与散发性 AD 的鉴别准确性接近完美。
- 当出现类似 AD 的临床表现时，该比值可作为临床提示信号，促使提高对朊蛋白病的怀疑。
研究背景
朊蛋白病是一组致死性神经退行性疾病，其特征为朊蛋白错误折叠，进而导致快速进展性痴呆。其临床表现有时可与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相似，尤其在疾病早期，因而带来诊断困难。误诊可能延误适当的感染控制措施和临床管理。目前，阿尔茨海默病诊断标准允许基于单一异常血浆生物标志物进行生物学诊断，例如苏氨酸 217 位磷酸化 tau（phosphorylated tau at threonine 217，p-tau217），其被认为对 AD 病理具有高度特异性。然而，越来越多的证据提示，朊蛋白病也可使这些生物标志物升高，从而可能干扰临床判断。
因此，本研究针对一项重要的未满足需求：评估 AD 诊断中常用的血浆生物标志物在区分朊蛋白病与 AD 方面的表现，从而支持准确、及时的诊断。
研究设计
这项前瞻性队列研究纳入了来自英国国家朊蛋白病门诊（UK National Prion Clinic）的患者。队列共包括 278 例受试者，提供了 345 份血浆样本：204 例诊断为不同类型朊蛋白病（其中包括 121 例散发性 CJD、11 例医源性 CJD、9 例变异型 CJD，以及 63 例遗传性朊蛋白病，后者又分为进展缓慢型与进展快速型）、33 例经临床诊断并由脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物标志物证实的 AD，以及 41 例健康对照。
采用 Simoa 平台检测的血浆生物标志物包括 217 位和 181 位磷酸化 tau（p-tau217、p-tau181）、Aβ42/Aβ40 比值、脑源性 tau（brain-derived tau，BD-tau）、神经丝轻链（NfL）以及胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）。统计分析采用 Kruskal-Wallis 检验比较各组生物标志物中位浓度，并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估区分朊蛋白病与散发性 AD 的诊断效能。
此外，研究还在另一实验室对独立验证队列进行分析，该队列包括 67 例患者（35 例散发性 CJD、32 例 AD），检测 Lumipulse p-tau217 和 NfL，以确认结果的可重复性。
主要发现
研究发现，血浆 p-tau217 和 p-tau181 水平不仅在 AD 中升高，在朊蛋白病中同样升高，且不受是否存在 AD 共病理的影响。这种升高削弱了单一血浆 p-tau 生物标志物用于 AD 诊断时的特异性，使其难以将 AD 与朊蛋白病区分开来。具体而言，在区分朊蛋白病与散发性 AD 时，p-tau217 的 ROC 曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）为 0.605（95% CI 0.486–0.724），p-tau181 的 AUC 为 0.554（95% CI 0.446–0.661），提示其鉴别能力较差。
血浆 Aβ42/40 比值表现出中等程度的鉴别能力（AUC 0.770，95% CI 0.684–0.856）。同样，GFAP 的鉴别能力较弱（AUC 0.514，95% CI 0.389–0.640）。
相比之下，涉及神经丝轻链的联合指标显示出极佳的诊断准确性。NfL/p-tau217 比值的鉴别能力接近完美，AUC 达 0.996（95% CI 0.987–1.000）；NfL 单独检测的 AUC 为 0.988（95% CI 0.974–1.000）。BD-tau/p-tau217 比值及 BD-tau 单独检测同样表现优异，AUC 分别为 0.963 和 0.934。
在验证队列中，NfL/p-tau217 比值再次显示出对散发性 CJD 与 AD 的近乎完美区分能力（AUC 0.986，95% CI 0.966–1.000），支持这些结果具有稳健性和可重复性。
专家点评
本研究对当前在 AD 诊断中依赖单一血浆 p-tau 生物标志物的做法提出了挑战，尤其是在需要将朊蛋白病纳入鉴别诊断的情境下。朊蛋白病中 p-tau217 和 p-tau181 的升高会削弱其诊断特异性，反映出朊蛋白相关疾病中可能存在共同的神经退行性过程和 tau 病理。NfL/p-tau217 比值接近完美的诊断准确性，可能反映了二者不同的病理生理特征：NfL 是轴突损伤的标志物，在朊蛋白病等快速进展性疾病中显著升高；而 p-tau217 升高则更典型地见于 AD 相关 tau 病理。
从临床角度看，这一发现意义重大。它使临床医师能够借助一种简便的血浆比值生物标志物，对疑似朊蛋白病病例发出提示，进而可能加快转诊至专科评估、实施感染控制预防措施，并制定更有针对性的管理方案。对于临床表现重叠的痴呆门诊而言，这种生物标志物策略也有助于简化鉴别诊断流程。
本研究的局限性包括 AD 样本量相对较小，以及并非所有病例均有尸检证实。此外，这些结果对其他可模拟 AD 或朊蛋白病的神经退行性疾病是否适用，仍需进一步研究。
结论
本研究提供 II 类证据，支持将血浆 NfL/p-tau217 比值作为一种高准确度生物标志物，用于区分朊蛋白病，尤其是散发性 CJD，与阿尔茨海默病。鉴于单一血浆 p-tau 生物标志物在朊蛋白病中也可升高，研究提示不应仅依赖其用于 AD 诊断。在临床实践中应用 NfL/p-tau217 比值，有望促进更精准的诊断、适当的患者管理以及针对疾病的干预措施。
未来研究应扩大至更多样化的队列，探索生物标志物的纵向动态变化，并进一步研究其他潜在的血浆生物标志物组合，以优化神经退行性疾病的诊断。
资助与 ClinicalTrials.gov
原始研究由英国国家朊蛋白病门诊及相关研究资助机构支持。摘要中未说明临床试验注册信息。
参考文献
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