研究亮点
– 假尿苷化，尤其是在假尿苷合成酶7（pseudouridine synthase 7, PUS7）介导下的假尿苷化，在肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）肺组织中明显失调。
– PUS7催化TGFBI mRNA第688位发生假尿苷化，从而稳定该转录本并激活下游PI3K-AKT信号通路。
– 由缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2α, HIF-2α）驱动的PUS7与TGFBI正反馈环路加重PH中的血管重塑。
– 对PUS7进行遗传学和药理学抑制可改善PH病理改变，提示PUS7可能成为新的治疗靶点。
研究背景
肺动脉高压（PH）是一种进行性心血管疾病，其特征为肺动脉压力升高和血管重塑，最终可导致右心衰竭并伴随较高死亡率。尽管治疗手段不断进步，该病的发病机制仍未完全阐明，现有治疗往往不足以逆转肺血管重塑，因此亟需新的治疗策略。
近年来，RNA假尿苷化等表观遗传修饰——即尿苷在酶促作用下异构化为假尿苷（Ψ）——被认为是影响基因表达后转录调控的重要机制。假尿苷合成酶7（PUS7）是催化这一修饰的酶，属于保守的表观遗传调控因子。然而，其在肺动脉高压中的作用此前尚未被探索，这也是理解PH分子病理机制中的一项重要知识空白。
研究设计
这项开创性研究采用亚硫酸氢盐诱导缺失测序（bisulfite-induced deletion sequencing），以单碱基分辨率绘制PH患者肺组织中RNA假尿苷化的分布图谱，并对PUS7在缺氧性肺动脉内皮细胞、人肺组织标本以及SU5416-缺氧PH啮齿动物模型中的表达和功能进行了评估。
研究通过多种方法阐明PUS7的功能意义：基因敲低和杂合敲除小鼠模型、内皮细胞特异性基因沉默、腺相关病毒血清型介导的PUS7过表达，以及选择性PUS7抑制剂NSC107512的药理学抑制。RNA免疫沉淀测序联合突变研究用于鉴定特定的PUS7 RNA底物及修饰位点，同时对分子信号通路进行解析，以明确其下游效应。
主要发现
PH中RNA假尿苷化的全局失调：研究显示，PH患者肺组织中的假尿苷化模式广泛改变。在PUS家族酶中，PH受累肺组织及缺氧性肺动脉内皮细胞内PUS7表达显著上调。
PUS7在PH进展中的功能作用：无论是在体外PUS7缺失，还是在小鼠内皮特异性敲低PUS7，均可显著减轻肺血管重塑，并改善PH的血流动力学指标。NSC107512的药理学抑制同样再现了这种保护效应。相反，PUS7过表达会加重PH进展，证实其具有因果作用。
机制解析——PUS7靶向TGFBI mRNA：RNA免疫沉淀测序鉴定出转化生长因子β诱导蛋白（transforming growth factor β-induced protein, TGFBI）mRNA是PUS7的直接靶标。PUS7催化TGFBI mRNA第688位尿苷发生假尿苷化，从而增强转录本稳定性。TGFBI蛋白水平升高后可激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B, PI3K-AKT）信号通路，驱动血管内皮细胞增殖和血管重塑。
缺氧诱导因子2α反馈环路：作为介导PH缺氧反应的重要转录因子，缺氧诱导因子2α（HIF-2α）可直接结合PUS7启动子区域，增强其转录。由此形成正反馈环路：缺氧上调PUS7表达，而PUS7又通过TGFBI假尿苷化及PI3K-AKT通路激活，进一步增强血管重塑并推动疾病进展。
专家点评
本研究有力地表明，由PUS7介导的RNA假尿苷化是PH发病过程中的一种表观遗传驱动因素。将TGFBI mRNA确定为PUS7的重要底物，阐明了一条影响血管重塑——这一PH核心病理特征——的新型转录后调控轴。此外，对HIF-2α/PUS7/TGFBI/PI3K-AKT通路的阐明，强调了PH进展中缺氧信号与表观遗传修饰之间复杂而紧密的相互作用。
这些发现填补了分子机制理解中的重要空白，并为靶向干预开辟了新的方向。PUS7特异性抑制剂在临床前模型中显示出保护作用，这一点令人鼓舞。然而，向人体临床治疗的转化仍需对疗效与安全性进行严格评估，尤其需要关注调控这一进化上保守的表转录组酶可能带来的脱靶影响。
该研究通过遗传学、药理学和分子学多重方法相互印证，增强了结论的稳健性；但PH表型的异质性及其多因素致病特点，仍要求在不同患者群体和疾病亚型中进行更广泛的验证。
结论
发现PUS7介导的假尿苷化在肺动脉高压中发挥核心作用，标志着对这一致死性疾病的表观遗传认识取得了重要进展。由HIF-2α驱动的正反馈环路放大PUS7的表达与功能，稳定TGFBI mRNA，并激活致病性信号，从而促进血管重塑。
靶向PUS7及其相关表转录组通路，有望成为一种可改变疾病进程的治疗策略，而不仅仅局限于症状管理。未来仍需进一步研究和临床试验，以将这些发现转化为有效治疗手段，弥补PH患者照护中的关键缺口。
资助与临床试验
原始研究由[来源未提供具体细节]资助。针对PH中靶向PUS7的未来或正在进行的干预性研究，其ClinicalTrials.gov注册信息尚待报道。
参考文献
Zhang J, Li Y, He M, et al. PUS7-Mediated Pseudouridylation of TGFBI Drives Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension. Circulation. 2026 Sep 1. PMID: 42677488.
更多相关文献可参阅近期关于心血管疾病RNA表观遗传学以及肺动脉高压分子发病机制框架的综述。
