亮点
- KEYNOTE-689试验显示，围手术期帕博利珠单抗可改善局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的无事件生存期。
- 成本效果分析提示，帕博利珠单抗仅在PD-L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）>10的患者中具有经济可行性。
- CPS 1～10亚组仅带来有限的健康获益，却伴随较高的增量成本，经济学合理性不足。
- 基于生物标志物的分层有助于指导HNSCC治疗方案中免疫治疗的价值导向应用。
研究背景
局部晚期头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）因其侵袭性临床病程和较高致残率，构成重要的肿瘤学挑战。标准治疗通常包括手术联合辅助放疗或放化疗，但其预后仍不理想，且复发风险较高。靶向程序性细胞死亡通路的免疫治疗，如帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂），通过激活抗肿瘤免疫反应，已成为改善结局的有前景策略。
KEYNOTE-689随机临床试验表明，在标准治疗基础上加用围手术期帕博利珠单抗可显著改善HNSCC患者的无事件生存期。尽管具有明确的临床获益，但将帕博利珠单抗整合至该治疗场景的经济学影响仍不明确，尤其考虑到其较高的药品获取和给药成本。理解其成本效果对于医疗决策和资源配置至关重要。
程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表达是预测PD-1抑制剂疗效的生物标志物，并通过联合阳性评分（CPS）进行量化。CPS反映PD-L1染色细胞（肿瘤细胞和免疫细胞）相对于总肿瘤细胞数的比例，可据此对患者从免疫治疗中获益的可能性进行分层。不同CPS亚组可能获得不同的生存获益，因此其成本效果特征也可能不同。
研究设计
本经济学评价采用分区生存模型，模拟KEYNOTE-689试验患者的健康轨迹，并将结局划分为三个互斥健康状态：无事件生存、疾病进展和死亡。模型纳入美国医疗体系视角，包括药物获取成本（帕博利珠单抗和顺铂）、给药费用、手术干预、放射治疗、支持治疗、严重不良事件管理以及疾病进展相关费用。
生存数据通过已发表的KEYNOTE-689 Kaplan-Meier曲线数字化提取，并按PD-L1 CPS亚组进行分层：1～10和>10。健康状态效用值以质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）表示，来源于文献，主要依据CheckMate 141试验数据，并结合EuroQol 5维度3水平量表（EuroQol 5-Dimension 3-Level，EQ-5D-3L）评分及美国人群偏好权重进行推导。
主要指标为增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），用于量化与标准治疗相比，加用帕博利珠单抗所获得的每增加1个QALY对应的成本。研究还进行了概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA），以处理模型参数的不确定性，并估计在不同支付意愿（willingness-to-pay，WTP）阈值下帕博利珠单抗具有成本效果的概率。
主要结果
成本效果结果显示，不同PD-L1 CPS亚组之间存在明显差异：
CPS >10亚组
– 加用帕博利珠单抗可额外获得约1.35个QALYs。
– 增量成本较标准治疗增加181,900美元。
– 由此计算的ICER为每获得1个QALY需134,700美元，低于美国常用的15万美元WTP阈值。
– PSA显示，在该阈值下帕博利珠单抗具有成本效果的概率为57%。
CPS 1～10亚组
– 帕博利珠单抗仅带来0.08个额外QALYs。
– 增量成本较标准治疗增加166,500美元。
– ICER迅速升至约每获得1个QALY需2,179,400美元，远超合理WTP标准。
– PSA显示，在15万美元阈值下其具有成本效果的概率仅为11%。
上述结果表明，在PD-L1表达较低的患者中，尽管存在一定临床获益，但由于获益幅度有限且增量成本较高，难以转化为经济价值。
安全性和不良事件
尽管本研究主要关注成本和疗效指标，但帕博利珠单抗的风险谱，包括免疫相关不良事件，已通过估算的管理费用纳入成本模型。KEYNOTE-689试验未报告会显著改变成本或QALY结果的意外安全性问题。
专家评论
本评价强调，在HNSCC免疫治疗中，基于生物标志物选择患者对于最大化成本效果具有重要意义。CPS亚组之间ICER的显著差异反映了肿瘤生物学异质性以及免疫微环境应答能力的差别。
专家强调需谨慎解读，因为真实世界经验可能会改变疗效和毒性谱。此外，本模型依赖临床试验数据，可能无法完全反映常规临床实践的全部细节。未来有必要纳入长期生存数据及更广泛的经济学视角（如社会成本）进行进一步分析。
指南和报销政策应考虑CPS分层，以优化治疗价值和可持续性。在启动围手术期帕博利珠单抗之前，将PD-L1检测作为标准诊断步骤之一，似乎尤为必要。
结论
对于局部晚期HNSCC患者，在标准治疗基础上加用围手术期帕博利珠单抗，在PD-L1 CPS >10者中具有明确的临床有效性，并可能具有成本效果。对于CPS 1～10的患者，尽管生存期略有改善，但现有证据提示其经济获益有限。
由生物标志物表达指导的个体化治疗，可同时提升临床结局和医疗资源利用效率。随着免疫治疗不断发展，稳健的成本效果评估仍是制定循证政策和实现公平患者照护不可或缺的依据。
资助与试验注册
原始KEYNOTE-689试验由帕博利珠单抗生产商Merck & Co.资助。试验注册信息及详细方案可通过ClinicalTrials.gov公开获取。
参考文献
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