要点
- PCSK9抑制剂单克隆抗体（PCSK9i mAb）可显著降低已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）且既往无缺血性事件患者的缺血性心血管事件和全因死亡率。
- 5年结局分析显示，PCSK9i治疗使主要复合终点的相对风险降低（RRR）达30.9%，绝对风险降低（ARR）达7.8%。
- 启动PCSK9i mAb后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）明显下降，平均绝对降幅为63.1 mg/dL，较基线下降53.6%，显示其在真实世界中的强效降脂作用。
研究背景
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球发病和死亡的首要原因。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是减少心肌梗死和缺血性卒中等新发缺血性心血管事件的核心策略。尽管他汀类药物和依折麦布长期用于降低LDL-C，但前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂单克隆抗体（PCSK9i）是较新的、高效的降脂治疗药物类别。
临床试验已证实，PCSK9i可为既往有缺血性事件或心血管高危患者带来显著获益。然而，关于PCSK9i在已存在ASCVD但既往无缺血性事件患者中的作用证据仍较有限，尤其是在真实世界临床实践环境中。明确其在该人群中的影响，对于优化二级预防和个体化治疗强度具有重要意义。
研究设计
这项回顾性观察性队列研究基于Optum Research Database，识别了2016年1月至2022年12月期间开始使用PCSK9i mAb治疗的ASCVD患者。研究重点纳入既往无明确缺血性事件记录的患者，以评估PCSK9i的预防获益。
采用1:2倾向评分匹配构建PCSK9i未启动治疗对照队列，并对人口学特征、合并症及基线血脂谱进行平衡。主要终点为非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中或全因死亡的复合终点。
采用参数化G公式并结合意向治疗（intention-to-treat，ITT）方法分析结局，以估计5年事件发生率、相对风险降低（RRR）和绝对风险降低（ARR）。此外，利用血脂数据评估PCSK9i启动后的LDL-C变化。
主要发现
研究共纳入19,670例匹配患者，包括6,545例PCSK9i启动者和13,125例未启动者。基线特征平衡良好，启动者的平均基线LDL-C约为118 mg/dL。
5年随访中，ITT分析显示PCSK9i组主要复合终点发生率显著低于未启动组：17.5%（95% CI，15.5%–19.5%）对25.4%（95% CI，23.6%–27.1%）。这相当于RRR为30.9%，ARR为7.8%；按此估算，5年预防1例复合事件所需治疗人数（NNT）约为13。
按单项终点分析，PCSK9i治疗与非致死性心肌梗死的RRR为28.3%（P < .0001）、非致死性缺血性卒中的RRR为26.4%（P = .02），以及全因死亡的RRR为28.5%（P < .0001）。这些结果表明，该治疗对主要缺血性事件及总体生存均具有广泛保护作用。
PCSK9i启动者的血脂数据表明，LDL-C由平均基线117.8 mg/dL降至治疗期54.7 mg/dL，平均绝对降幅为63.1 mg/dL，平均相对降幅为53.6%。
其安全性特征与既往已知数据一致，未发现新的安全性信号。
专家点评
本研究为支持在尚未发生缺血性事件的ASCVD患者中使用PCSK9i单克隆抗体提供了有价值的真实世界证据。显著的相对和绝对风险降低强调了在高危ASCVD人群中，除标准治疗外进一步强化LDL-C降低的重要性。
尽管随机对照试验已证实PCSK9i在二级预防中的疗效，但这项大型观察性分析通过纳入更广泛、临床相关性更强的常规诊疗人群，增强了结果的外部真实性。
局限性包括回顾性设计以及对索赔数据的依赖，尽管进行了严格的倾向评分匹配，仍可能存在残余混杂。此外，对治疗启动后依从性和持续性未作充分描述，可能影响观察到的效应。
从生物学机制看，PCSK9i通过增强LDL受体再循环而降低LDL-C，这一机制与本研究队列中观察到的动脉粥样硬化进展及缺血并发症减少相一致。
结论
在既往无缺血性事件的ASCVD患者中，启动PCSK9抑制剂单克隆抗体与真实世界环境下5年内主要缺血性事件和全因死亡的显著降低相关。其显著的LDL-C降低效果支持现行指南对高危人群强化降脂管理中使用PCSK9i的推荐。
这些发现提示，尽早应用高效PCSK9i治疗可能改善心血管结局，并鼓励进一步开展前瞻性研究以验证这些获益并明确最佳患者选择。
资助与ClinicalTrials.gov
本研究的资助来自作者所属机构（按原文所述）；主要发表中未详细说明具体资助来源。由于本研究使用回顾性索赔数据，因此未在ClinicalTrials.gov注册。
参考文献
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