要点
- ACHIEVE-4 Ⅲ期试验证实，口服非肽类 GLP-1 受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA）orforglipron 在伴有心血管风险升高的 2 型糖尿病成年患者中，其心血管安全性不劣于 insulin glargine。
- 与 insulin glargine 相比，orforglipron 的临床显著低血糖发生率更低，但胃肠道不良事件发生率更高。
- Ⅱ期研究的补充证据提示，orforglipron 可有利调节心血管风险生物标志物，包括血压、LDL 胆固醇、甘油三酯及炎症标志物。
- Orforglipron 作为每日一次口服治疗方案，是注射用 insulin glargine 的一种颇具吸引力的替代选择，可能有助于提高患者依从性和改善结局。
背景
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）仍是全球重要的健康挑战，与心血管（cardiovascular, CV）发病率和死亡率升高密切相关。在 T2DM 人群中，加强血糖控制并降低心血管危险因素可减少不良结局。胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA），尤其是基于肽的注射剂型，已在随机临床试验中显示出明确的心血管获益，因此被指南推荐用于糖尿病管理中的心血管风险降低。然而，注射给药方式及与肽类相关的应用挑战限制了其广泛使用。Orforglipron 是一种创新性的口服非肽类 GLP-1 RA，旨在在保持治疗疗效的同时提高给药便利性。在 ACHIEVE-4 试验之前，orforglipron 在高心血管风险人群中的心血管安全性尚未得到严格证实。ACHIEVE-4 试验通过将 orforglipron 与广为应用的降糖方案 insulin glargine 直接比较，重点评估患有 T2DM、伴超重或肥胖并已存在心血管疾病或慢性肾病的成年患者发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的情况，从而填补了这一空白。
本文综述 ACHIEVE-4 试验结果，并结合 Ⅱ 期研究中关于生物标志物变化的支持性证据，对 orforglipron 在高心血管风险 T2DM 患者管理中的作用进行全面解读。
核心内容
ACHIEVE-4 试验的设计与研究人群
ACHIEVE-4 为一项 Ⅲ 期、事件驱动、多中心、随机、开放标签、阳性对照试验，覆盖 16 个国家 317 个研究中心。符合条件的 T2DM 成年患者 HbA1c 为 7.0%～10.5%（53～91 mmol/mol），体重指数（body mass index, BMI）≥25 kg/m2，并合并既往心血管疾病或慢性肾病，属于心血管风险升高人群。受试者在接受最多 3 种降糖药物的基础上治疗，包括 metformin、sulfonylureas 和/或 SGLT2 inhibitors；但既往未使用过 insulin，且未接受注射用 GLP-1 RA 治疗。共纳入 2749 例受试者，按 1:1 随机分配至口服 orforglipron 组（最大耐受剂量最高至 36 mg 胶囊，相当于 17.2 mg 片剂）或每日一次滴定给药的注射用 insulin glargine 组。主要终点为首次发生 4 组分 MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院）的时间。安全性终点包括低血糖发生率和不良事件。
主要心血管结局与安全性结果
中位随访 2 年期间，orforglipron 组有 57 例（4.2%）发生 MACE-4 事件，insulin glargine 组有 67 例（5.0%）发生 MACE-4 事件，风险比（hazard ratio, HR）为 0.84（95% 置信区间［confidence interval, CI］0.59～1.20），表明 orforglipron 相较 insulin glargine 具有明确的不劣效性（p<0.0001）。这一结果重要地说明，orforglipron 并未增加心血管风险。胃肠道不良事件在 orforglipron 组更常见（62.1%），而 insulin glargine 组为 14.2%，这与 GLP-1 RA 的药物类别效应一致，也是导致治疗中止的主要原因。相反，临床显著或严重低血糖（血糖 <3 mmol/L）在 orforglipron 组发生较少（6.8%），低于 insulin glargine 组（19.2%），凸显了 orforglipron 更有利的低血糖安全性特征。
死亡率在 orforglipron 组数值上低于 insulin glargine 组（1.4% 比 3.2%），除 1 例死亡外，其余均经判定与研究治疗无关。
Ⅱ期研究的支持性证据：心血管风险生物标志物调节
针对 T2DM 及非糖尿病的超重/肥胖受试者开展的 Ⅱ 期探索性分析评估了 orforglipron 治疗 26～36 周后对心血管风险标志物的影响。结果显示，与安慰剂相比，orforglipron 可显著降低收缩压和舒张压、LDL 胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白 B（apolipoprotein B, ApoB）和载脂蛋白 C3，以及高敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等炎症标志物。不同剂量（12～45 mg）之间的改善幅度相近，提示其心血管生物标志物获益具有一定的剂量独立性。这些生物标志物的改善与 GLP-1 RA 通过减重、改善脂代谢、降低血压及发挥抗炎作用从而降低心血管风险的机制认识一致，也为 ACHIEVE-4 的临床结果提供了生物学支持。
专家点评
ACHIEVE-4 试验提供了关键证据，证实 orforglipron 在高风险 T2DM 患者中的心血管安全性，并确立其在 MACE 方面不劣于 insulin glargine。鉴于当前治疗格局日益倾向于将 GLP-1 RA 作为兼具降糖与心血管获益的治疗选择，这一结果具有重要临床意义。Orforglipron 具有口服、非肽类的特点，相较注射型肽类 GLP-1 RA 具有重要实际优势，可能提升患者偏好和治疗依从性。与 insulin glargine 相比，其低血糖事件更少，进一步支持其安全性，并有助于弥补 insulin 治疗的一项关键局限。
不过，胃肠道不良反应仍是患者管理中的主要考量，这与既往 GLP-1 RA 的安全性特征一致，提示需要密切临床监测并加强患者宣教。
从机制上看，orforglipron 对心血管生物标志物的影响进一步支持其不仅能改善血糖控制，还可调节与糖尿病心血管疾病相关的血流动力学、脂质及炎症通路。
当前指南强调 T2DM 的管理目标不仅限于血糖达标，还应重视心血管风险降低；因此，orforglipron 已证实的心血管安全性及其口服给药方式，为其在临床实践中作为一种灵活治疗选择提供了支持。
其局限性包括开放标签设计，以及将不劣效界值设定为 HR 上限 1.8，范围相对较宽；不过，研究中观察到的 HR 及较窄的置信区间仍为其安全性提供了 reassurance。
结论
orforglipron 作为一种有前景的口服非肽类 GLP-1 receptor agonist（GLP-1 RA），已在心血管风险升高的 T2DM 成年患者中被证实具有与 insulin glargine 相当的心血管安全性。ACHIEVE-4 试验结合 Ⅱ 期研究的生物标志物数据，进一步支持其在改善血糖控制、降低低血糖风险以及有利影响心血管危险因素方面的治疗价值。其口服给药途径提升了患者便利性和依从性，有助于缓解注射治疗带来的一些问题。未来，长期真实世界数据及比较有效性研究对于进一步明确 orforglipron 在综合糖尿病管理中的定位至关重要，尤其是对合并心脏和肾脏疾病的患者。
总体而言，orforglipron 代表了一项创新进展，推动 2 型糖尿病合并心血管共病的治疗范式向更安全、更有效且以患者为中心的方向发展。
参考文献
- Klein KR, Wysham C, Tuttle KR, et al. Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. Lancet. 2026 Sep 30;408(10564):1557-1570. doi:10.1016/S0140-6736(26)01865-9. PMID: 42815506.
- Meskimen ER, et al. Treatment with orforglipron, an oral glucagon like peptide-1 receptor agonist, is associated with improvements of CV risk biomarkers in participants with type 2 diabetes or obesity without diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2025 Jun 6;24(1):240. doi:10.1186/s12933-025-02781-x. PMID: 40481478.
