亮点
- MELD-ATG试验是首个针对5至25岁新发1型糖尿病患者进行的适应性、剂量范围、安慰剂对照研究，评估抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）的效果。
- 与安慰剂相比，2.5 mg/kg和0.5 mg/kg剂量的ATG在12个月时显著保留了β细胞功能，通过刺激C肽水平测量。
- 较低剂量的ATG与较少的不良免疫反应（如血清病和细胞因子释放综合征）相关，支持更安全、有效的最小剂量。
- 研究结果表明，ATG作为一种有潜力的重新利用的免疫调节剂，在新发1型糖尿病中具有疾病修饰潜力。
背景
1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，特征为T细胞介导的胰腺β细胞破坏，导致终身依赖胰岛素。尽管胰岛素治疗取得了进展，但保留残余β细胞功能的疾病修饰仍然是一个未满足的临床需求，特别是在新诊断的患者中。残留的内源性胰岛素产生与更好的血糖控制和更少的并发症相关；因此，旨在阻止β细胞破坏的免疫疗法引起了大量研究兴趣。
抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）是一种多克隆抗体制剂，主要针对人类T细胞，主要用于移植和某些自身免疫性疾病。其免疫调节特性使ATG成为1型糖尿病中保留β细胞的候选药物。然而，之前的试验因高剂量不良反应和疗效不一致而受到限制。允许动态剂量调整的适应性试验设计可以有效识别平衡疗效和安全性的最小有效剂量。
研究设计
MELD-ATG试验是一项稳健的二期随机双盲安慰剂对照多中心研究，在八个欧洲国家的14个认证中心进行。该试验招募了117名年龄在5至25岁的参与者，这些参与者在治疗开始前3至9周内被诊断为3期临床1型糖尿病，C肽水平>0.2 nmol/L，并至少有一种糖尿病相关自身抗体。
参与者被分配到七个连续队列中的五个剂量组：安慰剂、0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和2.5 mg/kg ATG。各队列的随机化比例不同，以保持参与者和研究者的盲法，只有药剂师知道分配情况。治疗包括连续两天静脉注射ATG。适应性设计使独立剂量确定委员会能够根据累积的疗效和安全性数据调整剂量。
主要终点是在治疗后12个月进行的2小时混合餐耐受试验中刺激C肽的曲线下面积（AUC），对数转换为ln(AUC C肽 + 1)。这一生物标志物反映了内源性β细胞胰岛素分泌能力。安全性分析包括监测不良事件和免疫相关并发症。
关键发现
从2020年11月到2023年12月，117名参与者被随机分组：31人接受安慰剂，6人接受0.1 mg/kg ATG，35人接受0.5 mg/kg ATG，12人接受1.5 mg/kg ATG，33人接受2.5 mg/kg ATG。由于无效或安全问题，0.1 mg/kg和1.5 mg/kg剂量在试验期间被停止。
在12个月时，安慰剂组的平均ln(AUC C肽 +1)为0.411 nmol/L每分钟（标准差0.032），而2.5 mg/kg ATG组为0.535 nmol/L每分钟（标准差0.032），差异具有统计学意义，为0.124（95% CI 0.043-0.205；p=0.0028）。0.5 mg/kg ATG组也显示出显著的β细胞保留，平均值为0.513 nmol/L每分钟（标准差0.032），与安慰剂组的调整差异为0.102（95% CI 0.021-0.183；p=0.014）。
这表明2.5 mg/kg和0.5 mg/kg剂量均能有效减少β细胞功能损失，低剂量ATG可能具有更好的耐受性。
关于安全性，免疫相关不良事件呈剂量依赖性。细胞因子释放综合征在2.5 mg/kg组中发生率为33%，0.5 mg/kg组为24%，安慰剂组无发生。血清病在2.5 mg/kg组中非常常见，发生率为82%，而在0.5 mg/kg组中为32%，安慰剂组无发生。重要的是，没有报告与不良事件相关的死亡。这些发现表明，0.5 mg/kg剂量在显著降低免疫毒性的情况下提供了临床意义的疗效。
专家评论
MELD-ATG试验通过证明低剂量ATG在临床诊断后不久给药可以保留新发1型糖尿病青少年的β细胞功能，推进了该领域的发展。这支持了针对T细胞的免疫调节可以改变疾病进程的观点。尽管之前使用高剂量ATG的研究引发了对耐受性的担忧，但这种适应性剂量范围方法揭示了一个更窄的治疗窗口，可以在减少严重不良事件的同时保持疗效。
潜在的生物学机制包括部分耗尽或调节自身反应性T细胞、减少炎症细胞因子和促进保护β细胞的调节性免疫谱型。重要的是，该试验的年龄范围广泛（儿童到年轻人）和国际多中心设计增强了其普遍性。
局限性包括相对较短的12个月随访时间；需要更长时间的研究来评估持久性和长期临床结果的影响，如胰岛素需求或并发症。此外，按年龄或免疫表型进行的亚组分析可能进一步细化患者选择。
结论
MELD-ATG试验提供了令人信服的证据，表明低剂量和中等剂量的ATG可以安全地保留5至25岁新发3期1型糖尿病患者的β细胞功能。这使ATG成为一种可行的重新利用的免疫疗法，具有疾病修饰潜力。适应性设计通过高效识别最小有效剂量加速了治疗开发。
未来方向包括确认性三期试验、探索与其他免疫或代谢药物的联合疗法以及基于生物标志物的个性化治疗，以最大限度地提高效益并最大限度地减少风险。临床上，这些发现为从发病开始改变1型糖尿病的自然病程铺平了道路，有望改善受影响青少年的生活质量和减少长期并发症。
资助和试验注册
本研究由欧盟创新药物倡议2联合行动（INNODIA）资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04509791。
参考文献
Mathieu C, Wych J, Hendriks AEJ, 等. 在5-25岁新发3期1型糖尿病患者中使用最低有效低剂量抗胸腺细胞免疫球蛋白（MELD-ATG）：一项二期多中心双盲随机安慰剂对照适应性剂量范围试验。Lancet. 2025 年 9 月 27 日；406(10510):1375-1388. doi:10.1016/S0140-6736(25)01674-5. PMID:40976248.
