亮点
- 牛疱疹病毒1型 (BoHV-1) 能有效靶向并裂解多发性骨髓瘤 (MM) 细胞，同时对人类无致病性，绕过了预先存在的抗病毒免疫障碍。
- 该病毒通过线粒体凋亡和抑制关键的促生存代谢途径（包括 MYC 信号通路和未折叠蛋白反应 (UPR)）直接诱导溶瘤作用。
- BoHV-1 治疗触发骨髓微环境的深刻转变，将免疫抑制的髓系细胞转化为促炎的 M1 样表型，并激活 CD8+ T 细胞和 NK 细胞。
- 当 BoHV-1 与硼替佐米、来那度胺和达雷妥尤单抗联合使用时，观察到协同效应，后者由病毒诱导的 CD38 上调驱动。
背景
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种以恶性浆细胞 (PCs) 在骨髓 (BM) 内克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管引入了蛋白酶体抑制剂 (PIs)、免疫调节药物 (IMiDs) 和单克隆抗体 (mAbs)，但 MM 仍难以治愈。治疗失败和复发的主要驱动因素是内在的药物耐药性和高度复杂的免疫抑制性骨髓微环境。这一生态位通过招募髓源性抑制细胞 (MDSCs)、调节性 T 细胞 (Tregs) 和巨噬细胞向 M2 样、促肿瘤表型极化，保护恶性 PC 免受化疗和内源性免疫监视的影响。
溶瘤病毒疗法 (OV) 已成为一种有前景的治疗模式，利用病毒选择性感染和杀死癌细胞，同时刺激全身抗肿瘤免疫。然而，许多人类来源的溶瘤病毒，如腺病毒或单纯疱疹病毒1型 (HSV-1)，面临一个重大障碍：普通人群中广泛存在的中和抗体，这些抗体可以在病毒到达肿瘤部位之前将其清除。牛疱疹病毒1型 (BoHV-1) 是 α 疱疹亚科的一员，作为一种自然感染牛且对人类无致病性的病毒，它不受广泛的预先存在免疫的影响，可能允许更有效的系统递送和治疗活性。
主要内容
直接溶瘤机制和代谢干扰
最近的证据，特别是 Raimondi 等人的研究 (2026)，表明 BoHV-1 对 MM 细胞具有强大而特异的趋向性。感染后，病毒触发线粒体介导的凋亡。与标准细胞毒性剂不同，BoHV-1 似乎系统地拆解了浆细胞的“生存工具包”。
转录组学和代谢分析显示，BoHV-1 感染导致多个关键程序的下调：
1. MYC 目标： MYC 是 MM 进展中的中心致癌基因；其被 BoHV-1 抑制显著损害细胞周期进展。
2. 氧化磷酸化 (OXPHOS)： 通过破坏线粒体能量代谢，病毒使高能量需求的浆细胞饥饿。
3. 未折叠蛋白反应 (UPR)： 恶性 PC 是专业分泌细胞，依赖 UPR 管理过量免疫球蛋白产生的内质网应激。BoHV-1 诱导的 UPR 抑制加剧了蛋白质毒性应激，导致细胞死亡。
重塑免疫抑制骨髓微环境
或许 BoHV-1 治疗最具变革性的方面是其“免疫微环境重塑”能力。在患者来源的骨髓单核细胞 (BMMCs) 中，BoHV-1 感染已被证明可以选择性耗竭恶性 PC 和免疫抑制性髓系亚群，同时保留健康的造血干细胞和淋巴细胞群体。
这种选择性压力伴随着大量促炎信号的涌入。感染驱动单核/巨噬细胞从抑制性 M2 样状态向促炎的 M1 样表型转变。这一转变至关重要，因为单核细胞耗竭实验表明，这些细胞对于病毒的完全抗骨髓瘤效应是必不可少的。此外，微环境中充斥着以 I 型和 II 型干扰素 (IFNs) 为主的“细胞因子风暴”，进一步激活 CD8+ T 细胞和 NK 细胞。有趣的是，BoHV-1 还下调感染肿瘤细胞上的 MHC I 类分子，同时上调 NK 激活配体，特别使剩余的肿瘤细胞对 NK 介导的裂解敏感。
与标准治疗 (SoC) 的协同作用
溶瘤病毒的临床效用往往取决于其与现有治疗方案的整合能力。BoHV-1 与当前 MM 主要治疗方案表现出显著的协同作用：
- 硼替佐米和来那度胺： 与 BoHV-1 联合治疗比单药治疗增强了凋亡指数，这可能是由于病毒诱导的内质网应激与 PI 诱导的蛋白酶体抑制的汇聚所致。
- 达雷妥尤单抗： 最引人注目的发现之一是病毒能够上调 MM 细胞和免疫效应细胞上的 CD38 表达。在 MM 中，CD38 表达在达雷妥尤单抗治疗期间可能会下调（导致耐药），BoHV-1 可能作为有效的预处理剂，维持或恢复对 CD38 单克隆抗体的敏感性。
专家评论
使用非人类病原体如 BoHV-1 进行溶瘤病毒疗法解决了该领域最持久的瓶颈之一：宿主免疫系统攻击治疗剂。从临床角度来看，BoHV-1 能够选择性重塑骨髓生态位——MM 细胞躲避传统治疗的庇护所——这一点非常令人鼓舞。
然而，还有一些考虑事项。虽然 BoHV-1 对人类无致病性，但在免疫功能低下的 MM 患者中进行高滴度病毒输注的安全性必须在 I 期试验中严格评估。此外，体外观察到的“细胞因子风暴”虽然有利于肿瘤清除，但在临床环境中必须谨慎管理，以避免全身炎症反应综合征 (SIRS)。BoHV-1 上调 CD38 的潜力是一个特别巧妙的机制，应在对达雷妥尤单抗产生耐药性的患者中进行探索，可能提供一种新的“再敏化”策略。
结论
BoHV-1 代表了一种超越简单溶瘤的多模态治疗策略。通过结合 MYC 和 UPR 途径的直接代谢干扰与免疫微环境的彻底重组，它既针对肿瘤细胞又针对它们栖息的保护生态位。其与 IMiDs、PIs 尤其是抗 CD38 抗体的协同作用，使其成为未来 MM 免疫病毒疗法中的多功能工具。未来的研究应优先确定 BoHV-1 与标准治疗的最佳序贯方案，并在复发/难治性患者群体中建立临床安全性。
参考文献
- Raimondi V, Vescovini R, Storti P, et al. Oncolytic bovine herpesvirus type 1 induces immune microenvironment remodeling and enhances treatment responses in multiple myeloma. Haematologica. 2026; PMID: 41885031.
- Giuliani N, et al. The bone marrow microenvironment in multiple myeloma: an ever-evolving field. Frontiers in Oncology. 2020;10:612980.
- Lungu O, et al. Bovine herpesvirus-1 (BHV-1) as a vector for gene therapy and vaccination. Gene Ther. 1999;6(10):1656-1663.
