亮点
- 女性的躯干脂肪百分比与干眼病（Dry Eye Disease，DED）发生几率升高相关，而四肢脂肪则与其呈负相关。
- 在男性中，重度肥胖（BMI≥40）以及较高的总体脂肪百分比（>35%）可显著增加DED发生几率。
- 代谢组学中介分析提示存在性别特异性的代谢通路，突出炎症与脂质代谢在脂肪堆积与DED关联中的作用。
- 这些发现支持DED相关脂肪堆积风险存在性别差异，但不能证明因果关系，提示应重视个体化预防策略。
研究背景
干眼病（Dry Eye Disease，DED）是一种慢性、多因素的眼表疾病，其特征为泪膜不稳定和炎症，可引起不适、视功能障碍，并降低生活质量。全球范围内，DED的患病率估计为5%～50%，且在老年人群和女性中报告的发生率更高。鉴于全球肥胖患病率持续上升，理解脂肪堆积与眼表健康之间的关系具有重要临床意义。肥胖，尤其是中心性脂肪堆积，已知可诱发全身性炎症和代谢紊乱，而这些因素均可能影响眼表病理生理过程。然而，既往研究多仅关注体重指数（Body Mass Index，BMI），忽略了脂肪分布及不同性别之间体成分差异的细微影响。本研究基于大规模 UK Biobank 数据集，探讨 BMI、总体体脂百分比及局部脂肪分布与 DED 患病率之间的性别特异性关联，并结合核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）代谢组学数据探索潜在代谢中介因素。
研究设计
本项回顾性横断面研究分析了 UK Biobank 队列中483,115名参与者的数据，其中14,570名被识别为 DED，468,545名未患 DED。DED 的识别较为全面，涵盖初级保健 Read 代码、参与者自报以及与干眼治疗相关的药物处方。基线脂肪堆积参数通过人体测量指标和生物电阻抗分析评估，可量化 BMI、总体体脂百分比以及局部脂肪分布（躯干、上肢、下肢）。采用多变量 Logistic 回归模型，并纳入人口学因素、代谢指标、用药史和生活方式行为等调整变量，以估计脂肪堆积指标每单位变化对应的 DED 比值比（OR）。此外，研究还基于基线 NMR 代谢物谱开展按性别分层的探索性中介分析，以探讨连接脂肪堆积指标与新发 DED 的潜在中间代谢通路。
主要发现
在女性中，在校正总体体脂百分比及混杂因素后，中心性脂肪堆积与 DED 呈显著相关。具体而言，躯干脂肪百分比每增加1%，DED 发生几率增加2.8%（OR=1.028；95% CI 1.015-1.040；P<0.001）。相反，上肢和下肢脂肪百分比较高则具有保护作用，分别与 DED 发生几率降低1.7%和2.0%相关。这提示脂肪分布具有不同作用：与中心性脂肪堆积相比，周围性脂肪可能通过减轻炎症或代谢风险而发挥保护效应。中介分析提示，GlycA 所反映的全身炎症（GlycA 为糖蛋白乙酰化标志物）、高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，HDL）代谢改变以及能量利用通路，可能是其潜在机制联系。
在男性中，BMI≥40 kg/m² 定义的重度肥胖使 DED 发生几率增加46.1%（OR=1.461；95% CI 1.172-1.821；P35%）与 DED 发生几率增加22.4%相关（OR=1.224；95% CI 1.070-1.399；P=0.003）。与女性不同，局部脂肪分布未显示出显著的差异性影响。代谢物谱分析提示脂质和脂蛋白代谢紊乱是关键中介因素，说明系统性脂质异常可能是男性肥胖相关眼表损害的基础。
这些结果强调，在评估 DED 风险时应考虑性别特异性的脂肪堆积表型，并为未来机制研究和治疗研究提供了潜在的生物标志物通路。
专家点评
这项基于大规模生物技术数据的分析，将对肥胖影响眼表疾病的认识推进到了超越单纯体重指标的层面。观察到的性别二态性在生物学上是合理的，因为已知激素会影响脂肪沉积模式和代谢功能。女性中中心性脂肪堆积与 DED 的关联，与内脏脂肪相关的促炎环境相一致；内脏脂肪可分泌脂肪因子和细胞因子，对泪腺功能和眼表完整性产生不利影响。周围性脂肪的保护效应可能反映了脂肪细胞功能或代谢缓冲能力的差异。
在男性中，总体脂肪负荷作为危险因素占主导地位，提示其在病理生理中可能具有不同的炎症或脂质代谢贡献。关于 GlycA 和 HDL 重塑的代谢组学洞见，突出全身炎症和脂质转运改变可能是干预靶点。
本研究的局限性包括：回顾性设计限制了因果推断；DED 诊断可能存在误分类偏倚；以及脂肪分布量化依赖生物电阻抗而非影像学方法。尽管如此，较大的样本量以及对多种混杂因素的校正增强了研究结果的稳健性。仍需前瞻性纵向研究和机制研究，以验证因果关系并发现潜在治疗机会。
结论
来自 UK Biobank 的这项综合分析显示，脂肪堆积与干眼病风险之间存在性别特异性关联：女性以中心性脂肪沉积为主，男性则以总体体脂偏高为主，均可增加 DED 的发生几率。这些关联由不同的代谢和炎症通路介导，强调了全身健康对眼表疾病影响的复杂性。临床医生应认识到肥胖是 DED 的可干预危险因素，并在制定管理方案时考虑性别差异。未来若将代谢组学生物标志物与靶向干预相结合，可能有助于改善肥胖人群干眼的预防与治疗。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
本研究使用了 UK Biobank 资源中的数据，未报告具体外部资金支持。由于这是基于既有数据的回顾性观察研究，因此不适用临床试验注册。
参考文献
1. Li M, Li L, Liu J, et al. Central obesity in women and high overall body fat in men are associated with higher odds of dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2026 Sep 5. PMID: 42700831.
2. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017 Jul;15(3):276-283.
3. Stefanick ML, Mackey S, Sheehan M, et al. Epidemiology and pathophysiology of dry eye disease: a review. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20(8):35.
4. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006;444(7121):860-7.
5. Ceciliani F, Pocacqua V. The acute phase protein alpha1-acid glycoprotein: an old member of the acute phase protein family with new perspectives. Vet Immunol Immunopathol. 2007.
6. UK Biobank: Protocol for a large-scale prospective study of 500,000 UK volunteers. 2012.
7. Chen Y, Chen X, Zeng Y, et al. Obesity and dry eye disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Ophthalmol. 2021;14(7):1163-1173.
