亮点
- 在超过120万名2型糖尿病（T2DM）患者的队列中，个体GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂展示了大致相当的心血管有效性。
- 司美格鲁肽和恩格列净在3点主要不良心血管事件（MACE）风险（HR: 1.05；95% CI: 0.79–1.39）或4点MACE风险（HR: 0.95；95% CI: 0.81–1.12）方面没有显著差异。
- 在316,242名已确诊心血管疾病的患者亚组中，这些发现保持一致。
- 临床决策应考虑心血管疗效以外的因素，包括安全性、耐受性、依从性、成本和患者偏好。
背景
2型糖尿病影响全球超过5亿人，是现代心血管疾病发病率和死亡率的主要驱动因素之一。与非糖尿病患者相比，T2DM患者面临2至4倍的心血管不良事件风险增加，包括心肌梗死、卒中和心力衰竭。这种高风险推动了几十年来关于降糖策略的研究，这些策略可以改善心血管结局而不仅仅是血糖控制。
两种药物类别在心血管代谢医学中发挥了变革性作用：胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2Is）。这两种药物类别在大型随机对照试验中均表现出强大的心血管获益，导致监管标签扩展，并在美国糖尿病协会、欧洲糖尿病研究协会和主要心脏病学会的临床指南中占据重要位置。
先前的荟萃分析和网络分析表明，GLP-1RAs和SGLT2Is在主要不良心血管事件（MACEs）方面具有类水平的等效性。然而，这些分析主要来自入组高度选择的人群、使用固定剂量方案并采用严格协议的心血管结局试验，这些试验并不反映常规临床实践。由于缺乏头对头比较效果研究，关于这些药物类别内和跨类别是否存在有意义的差异的问题一直悬而未决。
研究设计
为了填补这一关键证据空白，Bu及其同事进行了一项跨国、回顾性、新用户活性比较队列研究，使用来自10个美国和非美国行政索赔和电子健康记录数据库的数据。该研究纳入了1,245,211名正在接受二甲双胍治疗并在2013年至2023年间开始二线治疗的2型糖尿病成人，这些二线治疗包括GLP-1RA或SGLT2I。
GLP-1RA队列包括六种药物：阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽和司美格鲁肽。SGLT2I队列包括四种药物：卡格列净、达格列净、恩格列净和埃特格列净。值得注意的是，恩格列净（393,499名患者；31.6%）和司美格鲁肽（235,585名患者；18.9%）是最常用的药物，其次是达格列净（208,666名；16.8%）和度拉糖肽（207,348名；16.8%）。
预设的亚组分析重点关注316,242名已确诊心血管疾病（CVD）的患者，以评估最高风险人群中的比较效果。主要结局是3点MACE（急性心肌梗死、卒中或突发心脏死亡）和4点MACE（3点MACE加上因心力衰竭住院或急诊科就诊）。次要结局包括单独的MACE成分。
研究者采用了倾向评分调整、阴性对照校准和全面的研究诊断来减少混杂因素——这是观察性比较效果研究中的一个关键考虑因素。随机效应荟萃分析用于汇总通过质量诊断的数据源中的风险比。使用Cox比例风险模型估计了治疗期间（按协议）和总随访的风险比。
关键发现
这项大规模真实世界研究的核心发现是，个体GLP-1RAs和SGLT2Is在药物类别内和跨类别中展示了大致相似的心血管有效性。该研究有足够的统计功效检测常用药物之间0.8至1.2之间的临床上有意义的风险比差异。
司美格鲁肽与恩格列净的头对头比较
最相关的临床比较——司美格鲁肽（最常用的GLP-1RA）与恩格列净（最常用的SGLT2I）——在心血管结局方面没有显著差异：
- 3点MACE：荟萃分析HR 1.05（95% CI: 0.79–1.39）
- 4点MACE：荟萃分析HR 0.95（95% CI: 0.81–1.12）
置信区间跨越零值，表明两者在心血管保护方面等效而非优劣。重要的是，这些发现在已确诊CVD的患者亚组中也是一致的，这为这些发现适用于通常在心血管结局试验中针对的最高风险人群提供了信心。
类别内比较
类别内比较同样显示没有显著异质性。GLP-1RAs在个体药物之间显示出相似的MACE发生率，SGLT2Is也是如此。这一发现挑战了任何特定药物在心血管保护方面相对于其同类药物具有显著优越性的观点——这一结论与基于随机试验数据的类别级荟萃分析结果一致。
研究诊断和有效性
研究者采用了严格的 方法学保障措施，以确保这些观察性研究结果的有效性。确认了比较组之间的适当平衡，表明处方医生并未系统地选择具有不同基线风险特征的患者使用不同的药物。通过倾向评分加权实现了协变量平衡，阴性对照校准表明未测量因素的残余混杂最小。
专家评论
这项研究的发现为心血管代谢文献做出了关键贡献，提供了弥合高度控制的随机试验环境与日常临床实践之间差距的真实世界证据。该研究的规模——超过120万名患者，涉及10个跨越多个国家的数据库——为在常规临床使用条件下的比较效果提供了前所未有的洞察。
司美格鲁肽与恩格列净之间的等效性特别值得关注，尽管它们的作用机制不同，主要调节的心血管途径也不同。GLP-1RAs通过影响血糖控制、体重、血压和炎症来减少动脉粥样硬化事件，而SGLT2Is主要通过尿糖排泄、神经激素调节和心脏能量改善来减少心力衰竭住院和肾功能进展。尽管存在这些机制差异，但临床结果——复合MACE终点的减少——似乎非常相似。
对于临床指南制定者和处方医生而言，这些发现具有重要意义。根据美国糖尿病协会的指南，尽管这两种药物类别仍然强烈推荐用于T2DM和已确诊心血管疾病的患者，但任何个体药物在心血管方面的优越性不明确，这意味着选择决策应考虑非疗效因素。这些因素包括：
- 安全性概况：GLP-1RAs与胃肠道副作用和罕见的胰腺炎报告相关，而SGLT2Is则存在生殖器真菌感染、低血糖性糖尿病酮症酸中毒和骨质疏松骨折的风险。
- 耐受性和依从性：口服与注射给药可能影响患者的偏好和持续性。
- 体重影响：GLP-1RAs，特别是司美格鲁肽和替西帕肽，在肥胖患者中提供显著的减重益处，可能优先考虑。
- 心力衰竭优化：SGLT2Is在减少心力衰竭住院方面表现出特别的优势，使其在射血分数降低的患者中可能更优选。
- 成本和可及性：药物目录考虑、保险覆盖和自付费用影响实际处方。
该研究的局限性包括其回顾性观察设计，尽管进行了广泛的混杂因素缓解。未统一捕获的未测量混杂因素如饮食、运动、社会经济状况和详细的药物依从性数据。此外，治疗期间的分析可能低估了停药后的持续效应。数据库之间的异质性，尽管通过随机效应荟萃分析解决，但在汇总估计中引入了一些不确定性。
结论
这项具有里程碑意义的比较效果研究提供了强有力的证据，表明个体GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病患者中提供相当的心血管获益。司美格鲁肽和恩格列净——这两种最常用的药物——之间的等效性挑战了关于药物间存在显著差异的假设，并与随机试验网络的类别级估计一致。
对于管理T2DM和心血管风险患者的临床医生而言，这些发现强化了两种药物类别均提供显著的心血管保护，选择药物应基于患者偏好、合并症、安全考虑和实际因素进行个体化。该领域可能会从关于哪一类或哪种药物更优的争论转向联合治疗、序贯策略的优化以及实施科学的研究，以提高这些变革性药物在现实世界中的应用。
未来的研究应考察五年以上长期结局，特殊人群如虚弱老年人或晚期慢性肾病患者的比较效果，以及联合GLP-1RA和SGLT2I治疗的潜在协同益处——这一假设目前正在专门的随机试验中进行研究。
资金和披露
该研究得到了国家卫生研究院、FDA的哨兵系统和机构研究基金的资助。几位作者报告了与制药行业关系相关的利益冲突；完整披露可在原始出版物中获得。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，NCT标识符为NCT[XXXXXXX]。
参考文献
- Bu F, Wu R, Ostropolets A, 等. 胰高血糖素样肽1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病中的心血管效果比较. J Am Coll Cardiol. 2026. PMID: 41984016.
- 美国糖尿病协会. 2024年糖尿病护理标准. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1-S456.
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, 等. 恩格列净、心血管结局和2型糖尿病死亡率. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
- Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, 等. 利拉鲁肽和2型糖尿病的心血管结局. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
- Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, 等. SGLT2i治疗在真实世界临床实践中较低的心血管风险. J Am Coll Cardiol. 2017;69(3):273-282.
