亮点
NIVOLEP试验代表了肝细胞癌多模式治疗的重要进展。新辅助和辅助纳武利尤单抗联合不可逆电穿孔在高复发风险的BCLC A期肝细胞癌患者中实现了一年局部无复发生存率为70.6%。新辅助免疫治疗后的病理反应率达到26.3%，RNA测序证实肿瘤微环境中存在强烈的免疫激活。联合治疗方法显示出可接受的安全性，仅2名患者出现3-4级不良事件，但观察到1例与治疗相关的死亡。这些发现表明，围手术期免疫治疗可能增强基于消融的治疗策略在肝癌中的疗效。
背景
肝细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。在早期阶段疾病分类为BCLC A期的患者中，具有高危特征的患者——如肿瘤较大、多灶性病变或解剖位置不利——在接受根治性治疗后面临显著升高的局部复发率。不可逆电穿孔作为一种有价值的非热消融技术，特别适合治疗位于难以处理的位置的肝细胞癌，因为热消融对邻近重要结构有风险。尽管IRE技术成功，但在高危人群中，一年局部复发率超过50%，突显了未满足的临床需求。
结合免疫治疗与消融治疗的理论基础在于观察到肿瘤破坏可以释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，可能产生原位疫苗效应。纳武利尤单抗是一种针对程序性细胞死亡蛋白1的全人源单克隆抗体，在晚期肝细胞癌中显示出疗效。然而，其在早期疾病围手术期的作用，特别是与局部消融疗法联合使用时，尚未得到探索。NIVOLEP试验旨在测试假设，即围手术期免疫治疗可以与IRE协同作用，通过增强抗肿瘤免疫反应来减少局部复发。
研究设计
NIVOLEP是一项在多个法国肝病中心进行的多中心2期临床试验。该研究招募了BCLC A期肝细胞癌且适合接受根治性不可逆电穿孔治疗的患者。治疗方案包括围手术期免疫治疗计划：在消融前给予两次新辅助纳武利尤单抗输注，随后进行根治性IRE，再进行十二次每月一次的辅助纳武利尤单抗输注。系统地获取基线和IRE过程中的肿瘤活检，以进行相关科学研究，考察肿瘤生物学和免疫反应。
主要终点是一年局部无复发生存率，定义为从IRE到首次记录的局部复发或任何原因导致的死亡的时间。次要终点包括新辅助治疗后的病理和影像学反应率、总生存率、安全性概况和生物标志物分析。意向治疗人群包括所有入组患者，而按方案分析则针对完成计划治疗疗程的患者。对肿瘤组织进行RNA测序和循环蛋白分析，以识别治疗反应的分子相关性。
研究人群
试验共招募了43名患者（平均年龄：71岁，88%男性），共有62个肝细胞癌结节，平均大小为30.0毫米。大多数患者（81%）患有基础肝硬化，反映了西方人群中HCC的典型流行病学特征。所有入组患者至少接受了1剂新辅助纳武利尤单抗。在队列中，35名患者进行了根治性IRE；其余8名患者因IRE程序失败（4名患者）、肝细胞癌进展（3名患者）或术前死亡（1名患者）而未接受消融。
结果
主要终点：局部无复发生存
NIVOLEP试验达到了其主要终点，一年局部无复发生存率为70.6%（95%置信区间：55.3%至85.9%）。这与历史对照组接受单用IRE治疗相比，显示出有意义的改善，后者在类似高危人群中的一年复发率通常超过50%。在意向治疗分析中，两年总生存率达到74.2%，表明联合方法在相当一部分患者中提供了持久的疾病控制。
新辅助免疫治疗后的反应率
一个重要发现是在消融前单独给予的新辅助纳武利尤单抗表现出活性。新辅助免疫治疗后的影像学评估显示24.2%的结节出现客观反应。更值得注意的是，IRE过程中切除或活检的肿瘤病理检查显示病理反应率为26.3%。这一发现表明，即使在没有直接肿瘤消融的情况下，免疫治疗也能诱导肿瘤细胞死亡，支持系统性免疫介导的抗肿瘤效应的概念。
免疫相关性和生物标志物分析
对新辅助纳武利尤单抗后获得的肿瘤组织进行RNA测序，结果显示与免疫激活一致的显著转录变化。富集的通路包括白细胞迁移、T细胞激活和CD8+ T淋巴细胞和B细胞的浸润。这些免疫特征与病理反应特别相关，表明在治疗前具有免疫易感性的肿瘤最有可能受益于联合方法。治疗期间的循环蛋白变化也与反应和局部复发结局相关，为患者分层提供了潜在的生物标志物。
安全性概况
围手术期纳武利尤单抗与IRE的联合治疗显示出可接受的安全性。归因于纳武利尤单抗的3级或4级不良事件发生在2名患者中。重要的是，1名患者的死亡被认为与纳武利尤单抗治疗有关，强调了在实施围手术期免疫治疗时需要仔细选择和监测患者。总体而言，治疗方案通常耐受良好，大多数不良事件使用标准方案即可管理。
专家评论
NIVOLEP试验是将免疫治疗整合到肝细胞癌根治性治疗范式中的开创性努力。新辅助纳武利尤单抗后的病理反应率超过25%尤其引人注目，因为它表明免疫检查点抑制可以在相当一部分早期疾病患者中诱导有意义的肿瘤消退。这一发现与新兴数据相符，即在其他实体瘤的新辅助免疫治疗试验中，尽管肝脏肿瘤微环境具有免疫抑制性质，但仍可以成功激活以产生有效的抗肿瘤反应。
相关科学发现为治疗效果提供了机制上的见解。响应肿瘤中T细胞激活通路和CD8+淋巴细胞浸润的丰富表明，新辅助纳武利尤单抗可以启动肿瘤微环境，增强免疫监视。当与可能进一步放大抗原释放和免疫激活的IRE联合使用时，这种多模式方法创造了多种互补的肿瘤控制机制。
在解释这些结果时，有几个局限性需要考虑。单臂设计没有对照组限制了与标准治疗的直接比较，尽管历史数据提供了背景。43名患者的样本量虽然适合2期研究，但不足以得出关于亚组效应的明确结论。观察到的治疗相关死亡强调了在实施围手术期免疫治疗时需要仔细向患者告知风险。此外，研究人群主要是老年男性，可能限制了其在更广泛人群中的推广性。
将围手术期免疫治疗整合到肝细胞癌治疗算法中代表了范式的转变，需要谨慎实施。未来的研究应探讨最佳的辅助治疗顺序和持续时间，确定患者选择的生物标志物，并评估结合额外免疫调节剂或局部区域治疗的组合方法。
结论
NIVOLEP 2期试验表明，围手术期纳武利尤单抗联合不可逆电穿孔在具有高危特征的BCLC A期肝细胞癌患者中实现了令人鼓舞的局部控制率。70.6%的一年局部无复发生存率和26.3%的病理反应率表明具有重要的临床活性。免疫相关性表明，新辅助免疫治疗启动了肿瘤微环境，为多模式方法提供了生物学依据。尽管治疗总体上可耐受，但观察到的死亡率强调了需要仔细监测患者。这些发现值得在更大规模的随机试验中进一步研究，以明确确立围手术期免疫治疗在肝细胞癌管理中的作用。
资助
本研究由百时美施贵宝公司资助。该研究作为研究者发起的试验进行，由学术机构协调。
ClinicalTrials.gov 标识符
NCT03630640
参考文献
Nahon P, Ziol M, Pan L, Portal JJ, Oberti F, Aube C, Blanc JF, Trillaud H, Merle P, Rode A, Assenat E, Guiu B, Lequoy M, Cornelis F, Bouattour M, Talib Z, Tibi A, Zeng Q, Bouda Y, Ganne-Carrié N, Sutter O, Sutton A, Guyot E, Barget N, Zucman-Rossi J, Campani C, Bamba-Funck J, Calderaro J, Nault JC, Vicaut E, Seror O. 新辅助和辅助纳武利尤单抗联合不可逆电穿孔在具有高复发风险的BCLC A期肝细胞癌患者中的应用（NIVOLEP试验）。Hepatology (Baltimore, Md.) 2026-04-08. PMID: 41950497.
