胃轻瘫管理中的未满足治疗需求
胃轻瘫是一种慢性、使人衰弱的上消化道神经肌肉障碍，其特征是在没有机械性梗阻的情况下胃排空延迟。慢性恶心、呕吐、餐后饱胀和腹痛等症状严重影响了生活质量，并常导致严重的营养缺乏和住院。尽管疾病负担沉重，但治疗选择却非常有限。几十年来，甲氧氯普胺一直是唯一获 FDA 批准用于胃轻瘫的药物，但由于其能够穿过血脑屏障而导致迟发性运动障碍和其他锥体外系副作用的黑框警告，其应用受到严重限制。因此，迫切需要开发周围性多巴胺 D2 受体拮抗剂，以缓解症状而不增加中枢多巴胺阻断相关的神经系统风险。
作用机制：为什么选择 NG101？
NG101（盐酸甲氧匹嗪）的活性成分甲氧匹嗪是一种选择性的多巴胺 D2 受体拮抗剂，在欧洲，尤其是法国，已使用数十年来治疗恶心和呕吐。与甲氧氯普胺不同，甲氧匹嗪具有周围限制性。其化学结构限制了其穿透血脑屏障的能力，理论上在中枢神经系统副作用方面提供了更宽的安全范围。通过靶向胃肠道和延髓区（位于血脑屏障之外）的 D2 受体，NG101 旨在调节胃动力并抑制呕吐反应，而不会增加运动障碍的风险。II 期研究调查了这种已建立的止吐药是否可以重新用于治疗胃轻瘫复杂的症状谱。
研究设计和方法
该研究是一项为期 12 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验，旨在评估 NG101 的安全性和有效性。共有 161 名参与者被随机分配，包括糖尿病性胃轻瘫（45.3%）和特发性胃轻瘫（54.7%）患者。研究比较了三种剂量水平的口服 NG101——每日四次分别给予 5 mg、10 mg 和 20 mg——与安慰剂对照组。
主要疗效终点是第 7 至 12 周平均恶心严重程度评分从基线的变化。这通过糖尿病和特发性胃轻瘫症状日常日记 (DIGS-DD) 进行测量，这是一种经过验证的患者报告结果 (PRO) 工具，患者在 0 到 10 分的量表上对症状（恶心、腹痛、早饱、餐后饱胀和呕吐）进行评分。次要终点包括患者总体印象变化 (PGIC)，评估患者对症状改善的整体感知，采用 7 点量表，以及安全性和耐受性评估。
关键发现和统计细微差别
主要终点：恶心严重程度
数据分析显示，所有治疗组（包括安慰剂组）的 DIGS-DD 平均恶心严重程度评分从基线有所下降。然而，当将 NG101 治疗组与安慰剂组进行比较时，在指定的第 7 至 12 周内，这些改善并未达到统计学显著性。显著的安慰剂效应，这是功能性胃肠病试验中的常见现象，可能是难以在特定指标上实现统计学显著分离的原因之一。
次要终点：患者总体印象变化
与主要终点相反，患者总体印象变化 (PGIC) 的结果非常令人鼓舞。在整个第 1 至 12 周期间，所有 NG101 治疗组（5 mg、10 mg 和 20 mg）在恶心方面的改善与安慰剂组相比均达到了统计学显著性。这一差异表明，虽然日常日记 (DIGS-DD) 捕捉了症状强度的日常波动，但 PGIC 可能捕捉到了患者整体福祉和功能状态的更全面和临床意义的改善。
亚组分析：特发性与糖尿病性胃轻瘫
探索性亚组分析为进一步了解药物的潜力提供了更多见解。在特发性胃轻瘫患者中，安全性和有效性的趋势似乎比糖尿病性胃轻瘫患者更为有利。特发性疾病患者通常代表一个更加异质的人群，但在本试验中，他们对 NG101 表现出更一致的反应。这一发现对于未来 III 期试验的设计至关重要，因为它表明根据病因选择和分层患者可能对于证明治疗效果至关重要。
安全性和耐受性
鉴于 D2 拮抗剂的历史，安全性是本试验的重要关注点。NG101 在所有剂量水平下均具有良好耐受性。重要的是，未报告迟发性运动障碍或显著的锥体外系症状，这强化了 NG101 的周围限制性提供了优于甲氧氯普胺的安全性的假设。最常见的不良事件为轻度，且未导致高停药率。心脏安全性信号（如 QTc 延长）的缺失也值得注意，因为其他促动力药在此方面历史上面临挑战。
专家评论：解读结果
NG101 未能在 DIGS-DD 量表上达到其主要终点，突显了胃轻瘫研究中的一个反复出现的挑战：选择最佳终点。FDA 历来强调日常症状日记，但这些工具并不总是反映患者经历的整体临床益处。PGIC 的显著结果表明，即使患者的数字恶心评分未能像达到统计学显著性所需的程度那样急剧下降，患者仍然感觉更好。
临床医生还必须考虑“天花板效应”和胃轻瘫试验中固有的高安慰剂反应率。特发性亚组表现出更好的趋势表明，潜在的病理生理学——可能与不同程度的自主神经病变有关——影响了患者对多巴胺阻断的反应。展望未来，NG101 的开发可能需要更加专注于特发性人群，并重新考虑是否应将复合终点或总体印象量表作为主要疗效指标。
结论和未来方向
尽管 NG101 的 II 期试验未能在 DIGS-DD 上达到其主要终点，即通过 DIGS-DD 减少恶心，但该研究提供了大量关于安全性和次要疗效指标的积极数据。所有剂量组在患者总体印象变化方面的显著改善是一个强烈的临床活性信号。鉴于其良好的安全性特征和缺乏中枢 D2 拮抗剂副作用，NG101 仍然是治疗胃轻瘫的有希望的候选药物，尤其是在特发性亚组中。进一步的大规模研究是有必要的，以弥合主观总体改善与日常症状报告之间的差距，可能为目前治疗选择较少的患者提供更安全的替代方案。
资金和支持
本研究由 Neurogastrx, Inc. 支持。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04303195。
参考文献
Loesch J, Hamza E, Pasricha PJ, et al. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Safety and Efficacy of Metopimazine Mesylate (NG101) in Participants With Gastroparesis. Am J Gastroenterol. 2026 Feb 1;121(2):534-544. doi: 10.14309/ajg.0000000000003534.
