亮点
- NFE2活性过高即可驱动白血病转化，而不依赖AML中的经典驱动因素。
- NFE2通过调控谷胱甘肽稳态及解毒通路，是氧化应激反应的关键调节因子。
- 在氧化应激条件下，MLL-AF9 AML细胞对NFE2的依赖性超过NRF2这一经典的氧化还原调节因子。
- 敲低NFE2可使AML细胞对谷胱甘肽耗竭、铁死亡诱导以及阿糖胞苷化疗更为敏感；当NFE2活性较低时，患者预后亦更佳。
研究背景
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种异质性血液恶性肿瘤，其特征为髓系前体细胞的克隆性增殖。尽管在遗传驱动因素的认识以及新型靶向治疗的引入方面已取得进展，AML的预后仍然不佳，尤其是对阿糖胞苷等标准化疗耐药的亚群。氧化还原失衡和氧化应激适应正日益被认为是白血病细胞存活和化疗耐药的关键因素。核红系2因子（nuclear factor erythroid 2，NFE2）转录因子近期被认为可能是AML中的致癌驱动因子，但其机制作用仍不明确。本研究针对AML中氧化应激调控及化疗耐药这一重要临床问题，重点探讨NFE2在氧化应激调节中的作用及其在化疗耐药中的功能，特别是在MLL-AF9转化的白血病细胞中——该模型可用于模拟侵袭性AML。
研究设计
本研究采用多层次分子生物学策略，结合基因组占位分析、染色质可及性检测、转录组学以及在由MLL-AF9融合癌基因转化的原代白血病细胞中进行的功能依赖性筛查。主要实验干预包括NFE2敲低，以及在氧化还原应激、谷胱甘肽耗竭、铁死亡诱导和阿糖胞苷处理条件下的评估。主要终点包括白血病细胞活力、氧化还原及解毒通路相关基因表达，以及基于NFE2活性推导的RedOx评分与AML患者队列临床结局之间的相关性。
主要发现
NFE2驱动白血病转化并调控氧化还原稳态
仅NFE2活性升高，即可在缺乏经典白血病遗传驱动因素的情况下诱导白血病转化，提示其具有强大的致癌作用。染色质免疫沉淀测序显示，NFE2广泛结合于调控谷胱甘肽合成、循环再生和利用相关基因的基因组区域，同时也结合于多种在抵御氧化损伤中至关重要的核心解毒酶相关区域。
氧化还原应激下NFE2依赖性高于NRF2
全基因组依赖性筛查显示，在氧化应激条件下，MLL-AF9 AML细胞对NFE2的生存依赖性高于对NRF2的依赖，而NRF2通常被视为主要的氧化应激调节因子。该结果强调了NFE2在维持白血病细胞谷胱甘肽稳态方面具有独特且不可替代的作用。
敲低NFE2后对治疗性应激源的敏感性增加
沉默NFE2可显著增强AML细胞对谷胱甘肽耗竭和铁死亡的易感性。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式。此外，NFE2敲低还增强了阿糖胞苷的细胞毒作用，提示NFE2可能通过保护细胞免受氧化损伤而介导化疗耐药。
NFE2 RedOx评分可作为AML结局的独立预测指标
将NFE2 RedOx活性评分应用于患者数据后发现，诊断时NFE2活性较高可独立预测较差的总生存期和治疗应答率，支持NFE2作为预后生物标志物和潜在治疗靶点的临床价值。
专家点评
这项具有里程碑意义的研究揭示了NFE2在AML中作为氧化还原平衡主调节因子的作用，此作用不同于经典的NRF2通路。NFE2不仅可单独驱动白血病发生，还能调控谷胱甘肽依赖性的解毒通路，这一发现改变了人们对AML生物学的认识。从临床角度看，该研究提示NFE2是化疗耐药的关键决定因素，尤其与基于阿糖胞苷的治疗方案密切相关。靶向NFE2或其下游氧化还原网络，可能有助于克服治疗耐药并改善患者预后。
从机制层面看，铁死亡敏化的参与为将铁死亡诱导剂与标准化疗联合应用提供了理论依据。然而，该研究主要聚焦于MLL-AF9 AML模型，仍需进一步研究以阐明NFE2在其他AML亚型及体内系统中的作用。
结论
将NFE2鉴定为AML中氧化应激反应和化疗耐药的关键调节因子，提示了一条新的治疗轴。NFE2对谷胱甘肽稳态和解毒通路的调控，促进了白血病细胞在氧化及化疗应激下的存活。临床上，基于NFE2的RedOx活性评分可在诊断时预测患者预后。这些发现提示，应开发针对NFE2或其下游效应分子的靶向干预，以提高AML治疗反应。
资金支持与临床试验
本研究由参与机构及相关血液学研究资助支持。该研究论文未直接对应任何临床试验注册信息。
参考文献
Staehle AM, Perner F, Staehle HF, et al. A novel role for transcription factor NFE2 in redox regulation and chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2026 Aug 19. PMID: 42618699.
关于AML氧化还原生物学和治疗耐药的补充参考文献：
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