要点提示
- DHX15 R222G突变在携带RUNX1::RUNX1T1（AML1-ETO）易位的急性髓系白血病（AML）患者中富集，可预测儿童AML的不良临床结局。
- DHX15 R222G与AML1-ETO融合蛋白协同增强白血病干细胞（leukemia stem cell，LSC）自我更新能力及化疗耐药性。
- 机制上，AML1-ETO上调线粒体转录因子A（TFAM），而DHX15 R222G可稳定TFAM蛋白并促进其核转位，从而协同增强线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）。
- 采用复合物V抑制剂S-Gboxin进行OXPHOS药理学抑制，可有效抑制DHX15 R222G型AML中的LSC活性并克服化疗耐药。
研究背景
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征为髓系祖细胞克隆性扩增。RUNX1::RUNX1T1易位，也称AML1-ETO，是AML中最常见的细胞遗传学异常之一，尤其多见于儿童患者。该融合基因可改变转录程序并促进白血病发生。然而，临床结局仍存在显著差异，且由耐药性白血病干细胞导致的疾病复发构成了重大挑战。
RNA解旋酶DHX15基因近年来被发现是AML中反复出现的突变热点，尤其见于携带AML1-ETO易位的病例。DHX15中的R222G突变已被反复检出，但其功能影响及临床意义尚未完全阐明。深入认识突变如何调控白血病生物学行为及干性，对于开发精准干预措施、改善预后至关重要。
研究设计
本研究探讨了DHX15 R222G突变在携带AML1-ETO易位的儿童AML患者中的临床意义及其机制作用。研究对患者样本进行分析，以评估DHX15突变与生存结局之间的相关性。并通过细胞与分子生物学技术开展功能和机制分析，以明确DHX15 R222G与AML1-ETO在白血病干细胞中的相互作用。
研究采用生化检测评估线粒体呼吸，采用基因表达谱分析检测与氧化磷酸化相关的基因，并使用复合物V抑制剂S-Gboxin进行药理学干预，以验证潜在治疗脆弱性。白血病干细胞活性及化疗耐药性通过体外和体内实验进行评估。
主要发现
临床分析显示，携带DHX15 R222G突变的儿童AML患者较未携带该突变者预后显著更差，提示其在风险分层中具有重要的诊断和预后价值。
功能实验表明，DHX15 R222G突变蛋白可与AML1-ETO融合蛋白协同增强LSC活性，而LSC是维持白血病持续存在及复发的关键驱动因素。二者的协同作用还显著提高了对标准化疗方案的耐受性。
机制上，AML1-ETO融合蛋白在转录水平激活线粒体转录因子A（TFAM），而TFAM是线粒体DNA复制和表达的关键调控因子。同时，DHX15 R222G突变促进TFAM蛋白稳定并增强其核转位，进而上调与氧化磷酸化（OXPHOS）相关的基因表达，并增强白血病细胞的线粒体呼吸。
这种代谢重编程支持依赖能量的LSC功能，使其在治疗压力下仍能维持干性和存活。
值得注意的是，针对OXPHOS的选择性复合物V（ATP合酶）抑制剂S-Gboxin治疗表现出强效抗白血病作用。S-Gboxin可有效降低同时阳性AML1-ETO和DHX15 R222G突变的AML细胞中的白血病干性，并克服化疗耐药，提示存在一种新的治疗脆弱性。
专家点评
本研究提供了有力证据表明，突变驱动的代谢重编程在AML发生发展及治疗耐药中发挥关键作用。DHX15 R222G作为一种可稳定TFAM并增强线粒体生物能的突变，为致癌突变与白血病干细胞代谢依赖性之间建立了机制联系。
采用S-Gboxin等OXPHOS抑制剂靶向线粒体代谢，是一种颇具前景的治疗策略，尤其适用于DHX15突变所定义的AML分子亚群。这些发现与当前日益增多的认识相一致，即白血病干细胞依赖线粒体呼吸，而不同于主要依赖糖酵解的白血病母细胞群体。
然而，仍需在更大样本及成人AML队列中进一步开展临床验证，以确认其预后价值和治疗效果。在转化至临床应用之前，OXPHOS抑制的安全性、特异性及潜在耐药机制亦需进一步研究。
结论
致癌性DHX15 R222G突变与AML1-ETO融合蛋白协同增强线粒体代谢并维持白血病干性，从而促进AML的不良结局和化疗耐药。该发现提示DHX15 R222G可作为有价值的遗传生物标志物用于风险分层，并表明OXPHOS抑制可能成为针对携带该突变的耐药性AML的靶向治疗策略。
这些认识加深了对白血病代谢的理解，并为通过精准治疗清除白血病干细胞、改善生存率开辟了新路径。
资助与ClinicalTrials.gov
Li等人的研究摘要未披露具体资助信息或临床试验注册信息。更多内容可参见原始发表。
参考文献
- Li Q, Xing P, Xu J, et al. Oncogenic DHX15 mutation enhances mitochondrial metabolism and sustains leukemia stemness. Leukemia. 2026 Aug 21. PMID: 42629390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42629390/
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