亮点
- MR-proADM 已成为预测转甲状腺素淀粉样心肌病 (ATTR-CM) 全因死亡率和心力衰竭事件的优越生物标志物，优于已建立的标志物如 NT-proBNP 和高敏肌钙蛋白 I。
- 经过验证的预后阈值 ≥1.1 nmol/L 可在多种临床环境中识别高危患者，包括那些已经接受疾病修饰治疗（如塔法米迪斯）的患者。
- 将 MR-proADM 整合到国家淀粉样变中心 (NAC)、梅奥和哥伦比亚分期系统中显著提高了它们的预测准确性（AUC 增加约 0.05–0.08）。
- 在三个独立的国际队列（西班牙、美国和 ATTR-ACT 试验）中验证，确认了该生物标志物的强大和普遍适用性。
背景
转甲状腺素淀粉样心肌病 (ATTR-CM) 越来越被认为是老年人心力衰竭，尤其是射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 的常见原因。随着转甲状腺素稳定剂的批准和非侵入性诊断途径（如闪烁显像）的发展，ATTR-CM 的临床景观发生了巨大变化。然而，随着我们在疾病的早期阶段识别患者，当前风险分层工具的局限性变得明显。
现有的分期系统，如梅奥 2012 或国家淀粉样变中心 (NAC) 系统，主要依赖于 N 末端 B 型利钠肽 (NT-proBNP) 和心脏肌钙蛋白。虽然这些标志物有用，但它们经常受到肾功能不全或局部心肌拉伸的影响，可能无法完全捕捉到与淀粉样蛋白浸润相关的系统性血管和内皮应激。临床上迫切需要能够提供独立预后价值的生物标志物，以指导治疗强度和患者咨询。
关键内容
循环生物标志物的比较分析
在对 337 名 ATTR-CM 患者的发现队列中全面评估了 12 种不同的循环生物标志物，中区前肾上腺髓质素 (MR-proADM) 表现出了最强的预后性能。肾上腺髓质素是一种强效的血管扩张剂和内皮完整性的调节剂；其中区前激素片段 (MR-proADM) 在循环中更稳定，可作为肾上腺髓质素水平的可靠替代指标。
与包括 GDF-15、sST2、CA125 和标准心脏标志物（NT-proBNP、hsTnI）在内的面板相比，MR-proADM 在全因死亡率（0.788）和死亡或心力衰竭事件的复合终点（0.721）方面达到了最高的 C 指数。值得注意的是，MR-proADM 水平与其他疾病严重程度标志物（如纽约心脏协会 (NYHA) 分级和限制性充盈的超声心动图参数）显著相关，但在多变量 Cox 模型中仍保持独立的预后能力。
对现有分期系统的增量价值
Peiró-Aventín 等人的研究中最具临床相关性的发现之一是 MR-proADM 对“金标准”分期系统的附加价值：
- 国家淀粉样变中心 (NAC) 系统： AUC 从 0.682 提高到 0.737 (P<0.001)。
- 梅奥 2012 系统： AUC 从 0.659 提高到 0.749 (P<0.001)。
- 哥伦比亚分期： AUC 从 0.699 提高到 0.768 (P<0.001)。
这表明 MR-proADM 捕捉到了当前基于利钠肽和肌钙蛋白模型尚未充分解决的风险维度——可能与微血管功能障碍和系统性充血有关。
阈值验证和治疗背景
确定了 ≥1.1 nmol/L 作为最佳风险分层阈值。无论 ATTR-CM 亚型（野生型 vs. 遗传型），超过这一水平的患者预后显著较差。重要的是，在 ATTR-ACT 试验验证队列中，这种关联在使用塔法米迪斯治疗的患者中仍然一致。这表明，尽管稳定剂减少了淀粉样蛋白沉积的速度，但预先存在或并发的内皮应激程度（由 MR-proADM 测量）仍然是生存的关键决定因素。
跨队列可靠性
这些发现已在两个外部队列中进行了严格验证：
1. 美国队列 (n=210)： 确认了 1.1 nmol/L 阈值在不同医疗环境中的通用性。
2. ATTR-ACT 试验队列 (n=416)： 提供了来自随机对照试验设置的高水平证据，强化了 MR-proADM 是心力衰竭进展和死亡率的稳健指标。
专家评论
从病理生理学角度来看，MR-proADM 在 ATTR-CM 中的成功可能归因于其作为“内皮健康”和“病毒载量”标志物的作用。肾上腺髓质素是由血管内皮细胞和心肌细胞在压力过载和炎症应激下分泌的。在淀粉样变性中，由于细胞外基质扭曲和微血管阻力高，MR-proADM 可能比 NT-proBNP 更敏感地反映系统性血流动力学损害，而 NT-proBNP 主要是一个心房和心室壁拉伸的标志物。
然而，临床医生在解释严重败血症或急性炎症状态患者的 MR-proADM 时必须谨慎，因为在这种情况下肾上腺髓质素会急剧升高。在 ATTR-CM 的慢性管理中，重点应放在稳定的门诊测量上，以指导长期预后。鉴于其优越的 AUC 和在全球队列中的一致性，应在未来的淀粉样变性临床指南更新中考虑纳入 MR-proADM。
结论
MR-proADM 是 ATTR 心脏淀粉样变性预后工具包中的一个重要进步。通过提供明确且可重复的阈值 (≥1.1 nmol/L) 并显著提高现有分期系统的预测能力，它允许更精确的风险分层。未来的研究应调查 MR-proADM 水平随时间的变化是否可以用于监测新型基因沉默疗法的反应或指导晚期心力衰竭干预措施（如心脏移植或机械循环支持）的时机。
参考文献
- Peiró-Aventín B, et al. MR-ProADM Predicts Mortality and Heart Failure Events in ATTR Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2026; PMID: 41914183.
- Maurer MS, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-1016. PMID: 30145932.
- Gillmore JD, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID: 29479350.
- Grogan M, et al. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol. 2016;68(10):1014-1020. PMID: 27585505.
