要点
- 在进行 MODY 基因 panel 检测的同时测定 1 型糖尿病遗传风险评分（Type 1 diabetes genetic risk score, T1DGRS），有助于识别最初因疑似 MODY 转诊、但实际更可能为 1 型糖尿病（T1D）的患者。
- 约 20% 接受胰岛素治疗并转诊接受 MODY 检测的个体，其遗传风险谱更符合 T1D，而非单基因糖尿病。
- 基于年龄的 T1DGRS 阈值，尤其是在 10 岁以下儿童中，可用于基因检测前分流，潜在地减少超过 50% 的不必要遗传学检测。
- T1DGRS 在成人中的临床效用有所下降，但作为常规临床实践中基因组诊断的一部分仍具有价值。
研究背景
青年起病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young, MODY）是一类单基因糖尿病，其特征为常染色体显性遗传及年轻时出现的非胰岛素依赖性高血糖。对 MODY 的准确诊断至关重要，因为其会影响治疗选择和预后。然而，MODY 与 1 型糖尿病（T1D）在临床表现上存在重叠，尤其是在接受胰岛素治疗的年轻患者中，这给诊断带来复杂性。误分类会导致不必要或无效的治疗及遗传学检测，进而造成延误并增加医疗成本。
近年来，遗传学检测的进展提高了可及性，基因 panel 检测已被广泛用于识别 MODY 相关变异。与此同时，源自全基因组关联研究的遗传风险评分，可通过汇总风险变异来量化个体对多基因疾病（如 T1D）的易感性。将 1 型糖尿病遗传风险评分（T1DGRS）整合入诊断算法，可能有助于区分 T1D 与 MODY，从而优化接受全面基因 panel 检测的患者选择。
本研究旨在评估：在真实世界临床环境中，将 T1DGRS 测定纳入常规 MODY 基因 panel 检测，对接受胰岛素治疗且疑似 MODY 个体的临床效用。
研究设计
本研究为回顾性分析，纳入 1,129 例接受胰岛素治疗并被转诊进行 MODY 遗传学检测的个体。每位参与者均接受针对已知 MODY 相关基因的靶向基因 panel 检测，并对用于计算 T1DGRS 的 10 个特定位点进行基因分型。
研究者将转诊队列的 T1DGRS 分布与既往建立的、按是否存在 T1D 划分的参考人群进行比较，从而估计最初疑似 MODY 者中潜在 T1D 的患病比例。
研究依据阳性预测值≥80% 确定基于年龄的 T1DGRS 阈值，以将可能的 T1D 病例分类，尤其适用于未检出单基因变异者（遗传学未解病例）。研究还评估了 T1DGRS 作为基因检测前分流工具的实用性，并强调其在不同年龄组中的诊断准确性指标，例如曲线下面积（area under the curve, AUC）。
主要结果
研究显示，因 MODY 检测而转诊的个体总体 T1DGRS 分布介于 T1D 参考人群与非 T1D 参考人群之间。借助这一遗传标记，作者估计约 20%（95% 置信区间[CI]：14.9%–25.2%）的转诊病例实际上为 T1D，而非 MODY。
在基因学确诊为 MODY 的患者中，未观察到 T1DGRS 明显升高，证实了该评分的鉴别效度。然而，在遗传学未解组——即未检出单基因变异的个体中——高 T1DGRS 更为富集，提示估计 T1D 患病率为 26.0%。值得注意的是，这种富集具有年龄差异：76.2% 的儿童呈现类似 T1D 的遗传风险谱，而成人仅为 16.8%。
应用基于年龄的 T1DGRS 阈值后，16.1%（95% CI：13.8%–18.5%）的遗传学未解病例被归类为可能 T1D。总体而言，T1DGRS 作为检测前鉴别工具的表现较为有限（AUC＝0.60），但在 10 岁以下儿童中显著提高（AUC＝0.83）。在这一儿科亚组中，若将 T1DGRS 用作分流指标，可避免超过一半的基因 panel 检测，同时不遗漏确诊的 MODY 诊断。
专家点评
将 T1DGRS 创新性地整合入 MODY 诊断流程，代表了糖尿病精准医学的重要进展。鉴于临床和遗传学异质性并存，借助遗传学手段进行患者分流，可简化检测策略并避免不恰当分类。
这一方法与当前倡导将多基因风险评分作为单基因检测补充工具的趋势一致，尤其适用于临床表现重叠的情形。然而，本研究也提示其局限性，例如在成人中的效用下降，这可能与成人糖尿病病因更为异质以及遗传风险谱重叠有关。
此外，尽管 T1DGRS 可提高儿童中的鉴别能力，但仍应与临床表型分析、自身抗体检测及功能学检测结合，以维持诊断准确性。未来应开展前瞻性研究，探讨 T1DGRS 指导的算法对不同人群临床结局和成本效益的影响。
结论
将 1 型糖尿病遗传风险评分作为常规 MODY 基因 panel 检测的一部分是可行的，并可通过识别最初疑似 MODY 者中可能为 T1D 的个体而增加临床价值。这一方法拓展了糖尿病基因组诊断的范围，使其不再局限于单基因病因。
T1DGRS 的年龄依赖性效用在 10 岁以下儿科患者中尤为突出，可有效指导基因检测前决策，减少不必要的遗传学分析，并优化资源配置。在临床实践中采用该策略，有望提升年轻非典型糖尿病患者的诊断精确性并实现个体化管理。
资金支持与临床试验注册
本研究得到糖尿病研究基金会及机构资助的科研经费支持。由于本研究为回顾性队列分析，因此不适用临床试验注册号。
参考文献
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