重点提示
- 多中心 FELICIA 试验评估了二甲双胍作为醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）辅助治疗在子宫内膜肿瘤保留生育治疗中的作用，研究对象为不典型子宫内膜增生或早期低级别子宫内膜样癌女性患者。
- 每日加用 750 mg 或 1500 mg 二甲双胍，与单用 MPA 相比，未能显著改善 3 年无复发生存率或完全缓解率。
- 在尝试受孕的患者中，750 mg 二甲双胍组的妊娠率和活产率数值上较高，但未达到统计学显著性。
- 二甲双胍与胃肠道不良反应增加相关，但可减轻 MPA 常见的体重增加，且未引入新的安全性问题。
研究背景
子宫内膜肿瘤，包括不典型子宫内膜增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）和 IA 期 1 级子宫内膜样癌，对希望保留生育能力的女性构成重要治疗挑战。标准的保留生育治疗通常采用醋酸甲羟孕酮（MPA）等大剂量孕激素，虽可诱导缓解，但复发率较高，并常伴随体重增加。二甲双胍是一种常用于糖尿病（diabetes mellitus）的双胍类药物，已通过提高胰岛素敏感性以及直接影响肿瘤代谢和增殖而显示出潜在的抗肿瘤作用。既往观察性研究提示，将二甲双胍与孕激素治疗联合使用，可能有助于改善肿瘤学和生殖结局；然而，高质量随机对照试验证据一直较为缺乏。为弥补这一证据空白，FELICIA 试验旨在明确在保留生育治疗场景下，加用二甲双胍是否能够增强子宫内膜肿瘤的治疗疗效。
研究设计与方法
FELICIA 试验为一项前瞻性、随机、开放标签、IIb 期研究，在多中心开展。研究纳入年龄 18 至 42 岁、经机构诊断为 AEH 或推定为 IA 期 1 级子宫内膜样腺癌的女性。受试者按 1:1:1 随机分配，分别接受单用 MPA、MPA 联合二甲双胍 750 mg/日，或 MPA 联合二甲双胍 1500 mg/日治疗。采用 2020 年 WHO 标准进行中央病理复核，并在盲法条件下判定基线诊断、缓解及复发结局。主要终点为自治疗开始起 3 年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）。次要终点包括完全缓解率、尝试受孕者的妊娠结局以及治疗安全性特征。
主要结果
分析共纳入 154 例患者，中位体重指数（body mass index，BMI）为 24.3 kg/m2（范围 15.6～57.1）。Kaplan-Meier 法估计的 3 年 RFS 率在单用 MPA 组（44.7%）与合并二甲双胍组（44.5%）之间几乎一致，log-rank 检验未见统计学显著差异（P=0.825）。完全缓解率分别为：单用 MPA 组 54.0%，二甲双胍 750 mg 组 58.8%，二甲双胍 1500 mg 组 50.9%。尽管未达到统计学显著性，在尝试受孕的女性中，750 mg 二甲双胍组妊娠率高于单用 MPA 组（57.9% 对 36.8%），也略高于 1500 mg 二甲双胍组（42.1%）。活产率呈现相似趋势。值得注意的是，二甲双胍似乎可减轻 MPA 相关体重增加，但会增加恶心、腹泻等胃肠道不良反应。研究期间未观察到新的或意外的安全性信号。
专家点评
FELICIA 试验为二甲双胍联合孕激素治疗、且以保留生育为目标的子宫内膜肿瘤提供了严谨的前瞻性证据。无复发生存率未见差异，提示在这一情境下，二甲双胍并不能增强 MPA 的肿瘤学疗效。生殖结局方面，750 mg 剂量组妊娠率和活产率有改善趋势，但鉴于样本量有限，且这些终点未进行正式统计学效能设计，解读时应保持谨慎。其安全性特征与既往对二甲双胍作用的认识一致，也提示与 MPA 联用时并不会明显增加叠加毒性风险。
本研究的局限性包括开放标签设计以及样本量相对有限，这可能限制对较小效应量或亚组获益的检出能力。对于代谢特征或肿瘤生物学不同的人群，其外推性仍有待进一步验证。此外，二甲双胍在不依赖肿瘤控制的情况下影响生殖结局的潜在机制，也值得进一步研究。
结论
FELICIA 试验证实，在不典型子宫内膜增生及早期子宫内膜样癌的保留生育治疗中，加用二甲双胍并不能提高 3 年无复发生存率或缓解率。尽管二甲双胍对生殖结局和体重增加的影响看似具有潜力，但在改变临床实践之前仍需进一步验证。目前证据未显示加用二甲双胍具有明确的肿瘤学获益，支持继续将单用孕激素治疗作为该患者群体保留生育的标准方案。
资金支持与试验注册
FELICIA 试验获得机构科研经费支持，未报告利益冲突。该研究为前瞻性注册，保证了方法学透明度与结果可靠性。
参考文献
- Mitsuhashi A, Yamagami W, Inaba Y, et al. Effects of adjunctive metformin on recurrence-free survival and reproductive outcomes following progestin-based fertility-sparing treatment for endometrial neoplasia: Results from the FELICIA trial, a prospective, randomized, phase IIb trial with blinded central adjudication. Gynecol Oncol. 2026 Oct 14;214:66-74. PMID: 42874251.
- Yamashita H, et al. Impact of metformin on endometrial hyperplasia and cancer: A systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(3):e890-e901.
- Morice P, et al. Contemporary management of young women with endometrial cancer aiming to preserve fertility. BJOG. 2016;123(6):e136-e144.
