重点提示
本研究将里戈司他（Rigosertib）确定为一种可同时抑制 RAS/MAPK 通路和 PI3K/AKT 通路的双重抑制剂，可用于治疗努南综合征（Noonan syndrome，NS）相关的肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）。研究采用果蝇和哺乳动物模型，结果显示，里戈司他可显著逆转心脏肥大，并改善其他与 NS 相关的表型，且疗效优于目前可用的 MEK 抑制剂治疗。
研究背景
努南综合征是一种遗传学异质性发育障碍，由调控 RAS/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路相关基因的突变所致。其特征包括特殊面容、身材矮小和先天性心脏缺陷，其中最严重的并发症之一是肥厚型心肌病（HCM），即心肌增厚，可使患者易发生心力衰竭和心律失常。当前针对 NS 相关 HCM 的治疗策略主要以支持治疗为主，缺乏针对性的药物选择。由于 RASopathy 源于 RAS/MAPK 及相关通路的过度激活，因此抑制上游分子是合理的治疗思路。
研究设计
研究采用整合性平台，结合表达多种与 RASopathy 相关突变基因的转基因果蝇模型以及 Raf1L613V/+ 敲入小鼠模型，以评估候选治疗药物。首先，在多个果蝇 RASopathy 模型中对具有临床相关性的药物进行了筛选。通过心脏特异性表达 RASopathy 转基因，评估其对心脏肥大的影响。里戈司他与临床常用的 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）进行比较。随后，对 Raf1L613V/+ 小鼠进行为期 6 周的治疗，并通过超声心动图、组织学检查、心肌细胞形态学分析、分子信号通路分析及基因表达分析，评估里戈司他对心脏结构和功能的影响。此外，还评估了 NS 相关的其他异常，包括骨骼生长和颅面畸形。
主要发现
里戈司他在果蝇模型中表现出强效作用，降低心脏肥大的效果优于曲美替尼。在 Raf1L613V/+ 小鼠模型中，里戈司他治疗可使左心室内径恢复正常，减少后壁厚度，降低心脏质量，并显著减小心肌细胞大小，从而整体逆转 HCM。分子分析显示，病理性胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和 AKT 信号通路受到抑制，与心肌细胞肥大相关的胎儿基因表达谱也恢复正常。值得注意的是，里戈司他还纠正了 NS 的其他表现，包括促进骨骼生长和改善颅面异常，提示其治疗获益不仅限于心脏效应。
在研究期间，动物模型未报告安全性问题或不良反应，提示里戈司他具有良好的耐受性潜力。
专家点评
本研究是首个针对 RASopathy 相关心肌病的里戈司他全面临床前评价。考虑到 NS 表现的多因素特征，研究观察到心脏和发育表型均得到恢复，支持了这样一种假设：对 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 信号进行策略性抑制，能够调控疾病进展。利用果蝇模型筛选治疗药物，体现了一种创新且成本效益较高的方法，可用于识别具有转化潜力的候选药物。研究结果提示，与曲美替尼等 MEK 抑制剂相比，里戈司他可能具有更优疗效；而 MEK 抑制剂在逆转这些患者已建立的 HCM 方面成功有限。
本研究的局限性包括：仍需通过临床试验验证其在人群中的安全性和有效性，并需更长期研究以评估治疗效果的持久性。此外，RASopathies 的遗传异质性要求在不同患者来源突变中开展评估，以确认其广泛适用性。
结论
里戈司他作为一种有前景的靶向治疗药物，可逆转肥厚型心肌病并改善与努南综合征相关的全身性表型。本研究提供了有力证据，支持将里戈司他推进至针对 RAF1 相关 NS 及其他依赖 RASopathy 的疾病的临床试验。将从无脊椎动物到哺乳动物的遗传动物模型整合应用，为阐明药物作用机制和优化复杂遗传综合征的治疗开发提供了强有力的方法学基础。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
本研究由机构研究资助及致力于罕见遗传病和心肌病研究的基金会提供支持。尚未披露未来人体研究的 ClinicalTrials.gov 注册信息。
参考文献
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