研究要点
- Lepodisiran 在多个剂量下可显著降低与载脂蛋白(a)和载脂蛋白B结合的氧化磷脂（OxPL）。
- OxPL 的降低与 Lp(a) 水平下降高度相关，提示其清除具有比例性。
- 未观察到高敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）与 OxPL 变化之间存在相关性。
- 这些结果进一步支持 Lepodisiran 用于降低心血管风险的生物学合理性，但尚不能证明其具有临床获益。
研究背景
脂蛋白(a)（Lipoprotein(a)，Lp(a)）是一种由遗传决定的脂蛋白，已被广泛认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和主动脉瓣狭窄的致病性危险因素。Lp(a) 水平升高可在独立于传统血脂指标的情况下增加心血管风险，其主要原因在于其独特结构：载脂蛋白(a)［apolipoprotein(a)，apo(a)］与载脂蛋白B（apolipoprotein B，apoB）相连。与 apo(a) 和 apoB 结合的氧化磷脂（oxidized phospholipids，OxPL）被认为参与介导 Lp(a) 的促炎和促动脉粥样硬化作用。
目前，非特异性降脂药物降低 Lp(a) 的疗效有限，因此针对性治疗仍存在明显未满足需求。小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）疗法，如 Lepodisiran，通过选择性降解 apo(a) 信使 RNA，从而减少肝脏 Lp(a) 的生成，已显示出可持续降低 Lp(a) 的潜力。
研究设计
这是一项随机、安慰剂对照的 2 期临床试验，在全球 66 个中心开展，共纳入 320 例 Lp(a) 升高的受试者。Lepodisiran 以皮下注射方式给药，剂量分别为 16 mg、96 mg 或 400 mg，并在基线及第 180 天给药。另有 213 例受试者在基线、第 240 天和第 360 天检测了氧化磷脂水平，从而可进行事后分析，重点评估与 apo(a) 和 apoB 结合的 OxPL。
本分析的主要终点包括 OxPL-apo(a) 和 OxPL-apoB 相较基线的安慰剂校正百分比变化。研究同时进行了相关性评估，以分析 Lp(a)、OxPL-apo(a)、OxPL-apoB 降幅与全身炎症生物标志物高敏 C 反应蛋白（hsCRP）之间的关系。
主要结果
基线时，OxPL-apo(a) 和 OxPL-apoB 的中位数分别为 122.0 nmol/L 和 27.7 nmol/L。与安慰剂相比，Lepodisiran 可诱导 OxPL 水平出现剂量依赖性的显著下降。
截至第 240 天，OxPL-apo(a) 的安慰剂校正降幅为：
– 16 mg：-21.9%（95% CI：-45.0% 至 11.0%）
– 96 mg：-65.1%（95% CI：-73.8% 至 -53.6%）
– 400 mg：-94.2%（95% CI：-95.7% 至 -92.2%）
同样，截至第 240 天，OxPL-apoB 的降幅为：
– 16 mg：-39.5%（95% CI：-51.2% 至 -25.0%）
– 96 mg：-76.9%（95% CI：-80.6% 至 -72.5%）
– 400 mg：-88.5%（95% CI：-90.4% 至 -86.3%）
截至第 360 天，仍可见持续下降，但较第 240 天略有减弱：
OxPL-apo(a)：
– 16 mg：-23.7%（95% CI：-47.0% 至 9.8%）
– 96 mg：-41.6%（95% CI：-56.4% 至 -21.6%）
– 400 mg：-80.7%（95% CI：-85.7% 至 -73.9%）
OxPL-apoB：
– 16 mg：-30.6%（95% CI：-46.4% 至 -10.2%）
– 96 mg：-57.1%（95% CI：-65.2% 至 -47.2%）
– 400 mg：-79.9%（95% CI：-83.8% 至 -75.2%）
值得注意的是，OxPL-apo(a) 的百分比变化与 Lp(a) 的百分比变化相关性强于 OxPL-apoB，提示 OxPL 的下降在很大程度上与 Lp(a) 颗粒数量减少同步。hsCRP 的变化与 OxPL 变化之间未发现显著相关性，说明在该研究情境下，全身炎症标志物可能不能直接反映 OxPL 动态。
不良事件和安全性结果与既往关于长效 siRNA 疗法的报告一致，在分析时间范围内未出现新的、意外的安全性信号。
专家点评
这项事后分析支持以下生物学逻辑：通过 Lepodisiran 抑制肝脏 apo(a) 合成来降低 Lp(a)，可显著减少与 apo(a) 和 apoB 结合的氧化磷脂，而这些氧化磷脂是 Lp(a) 介导血管和瓣膜疾病的重要致病因素。
OxPL-apo(a) 与 Lp(a) 降幅之间的相关性强，强调了应优先针对 Lp(a) 颗粒本身，而非采用非选择性降脂策略。尽管从机制上看，降低 OxPL 有可能减轻促动脉粥样硬化和促炎通路，但本研究尚未证明其可带来降低心血管事件等临床获益。
局限性包括其事后分析性质以及用于临床结局评估的随访时间相对较短。未来在 3 期试验中，于更晚时间点检测 OxPL，并评估临床事件发生率，将是验证这些生物标志物结果的关键。
后续研究应进一步探索，OxPL 的降低是否能转化为动脉粥样硬化和主动脉瓣疾病进展的实质改善，并结合严格的心血管结局试验加以验证。Lepodisiran 正在进行的 3 期心血管结局试验（NCT05565742）有望为这些问题提供答案。
结论
Lepodisiran 是一种针对 apo(a) 的长效 siRNA，可显著且持续降低与 Lp(a) 颗粒相关的氧化磷脂。上述结果与其强效降 Lp(a) 作用一致，并进一步支持其具有调节心血管风险的机制基础。然而，其临床获益仍未得到证实，仍需等待正在进行的大规模结局试验结果。
资金支持与临床试验注册
本试验由开发 Lepodisiran 的申办方资助。临床试验注册号为 NCT05565742。
