要点
- 妊娠可显著降低抗发作药物（Antiseizure Medication, ASM）的稳态浓度，其中以拉莫三嗪、左乙拉西坦和奥卡西平代谢物的下降最为明显。
- 多药治疗会改变ASM的基线浓度/剂量（C/D）比值，但并不会显著改变这些药物在妊娠期间的下降轨迹。
- 除perampanel外，体重与大多数ASM的C/D比值呈负相关，提示除妊娠外还存在其他次要影响因素。
- 即使在控制相关变量后，个体间差异仍然显著，支持妊娠期实施个体化治疗药物监测（TDM）的必要性。
背景
癫痫影响全球多达1%的人口，其中相当一部分为育龄女性。妊娠期癫痫管理面临特殊挑战，因为生理变化会改变药物代谢动力学，可能导致抗癫痫药物浓度不足并增加发作风险。相反，过高的ASM暴露又可能增加致畸风险。因此，准确刻画妊娠期间ASM浓度的变化，对于在优化发作控制的同时尽量降低胎儿风险至关重要。
既往研究主要集中于西方人群，且涉及的ASM种类有限。中国WECARE前瞻性多中心队列研究提供了较为全面的纵向数据，可用于量化多种ASM在妊娠期的影响，并阐明多药治疗以及体重等患者因素的作用。
主要内容
研究设计与方法
WECARE研究于2019年至2025年间在中国多个中心纳入947例18–45岁的癫痫女性患者。在1,638份样本中，研究纵向测定了稳态谷浓度，既包括非妊娠状态（1,187份样本，821例女性），也包括妊娠状态（451份样本，228例女性）。主要药代动力学终点为浓度/剂量（C/D）比值，这是用于剂量校正后血浆浓度的标准参数。
研究采用线性混合效应模型并结合模型平均法，评估孕周、合并使用的ASM（多药治疗）以及人口学变量（尤其是体重）对ASM C/D比值的独立影响，同时校正个体间差异。
特定ASM在妊娠期的药代动力学变化
- 拉莫三嗪：妊娠期下降最为显著，C/D比值在孕早期约下降29%，孕中期降至54%，孕晚期达63%（均p < 0.001）。32周时降至最低，剂量校正后浓度下降65.8%，提示妊娠期清除增加，可能与葡萄糖醛酸化增强有关。
- 左乙拉西坦：各孕期均明显下降，降幅分别为26%、40%和31%；24周时C/D比值最低（-35.5%）。这一模式与妊娠导致的肾清除增加及分布容积增大相一致。
- 奥卡西平代谢物（MHD）：在各孕期分别下降23.1%、32.6%和44.3%，与代谢增强及肾脏排泄增加的机制一致。
- 拉考沙胺：仅在孕中期出现幅度较小但具有统计学意义的下降（-10.8%）。
- perampanel：妊娠期间浓度呈上升趋势，但受样本量较小及多药治疗混杂因素影响，仍需进一步研究。
多药治疗与药物相互作用的影响
约64.3%的受试者接受ASM多药治疗。合并使用的ASM主要影响基线C/D比值，从而改变妊娠外的稳态浓度，但并未显著改变妊娠期浓度下降的斜率或模式。研究识别出若干药物相互作用，提示某些ASM联合方案可独立于妊娠因素而调节血药水平。
人口学协变量
体重较高与除perampanel外所有受测ASM的C/D比值较低相关，反映了分布容积增加及清除机制增强的影响。与这些测量协变量相比，个体间变异仍是决定C/D比值的主要因素，凸显妊娠期ASM药代动力学的复杂性。
与既往研究的比较及外部验证
本研究结果与既往欧洲及北美研究一致，均强调拉莫三嗪在妊娠期清除显著增加。本研究的独特之处在于补充了亚洲人群中多种其他ASM的数据，并评估了多药治疗情境。
一项在中国癫痫女性中对妊娠期抗癫痫药物监测（AntiEpileptic Drug Monitoring in PREgnancy, EMPiRE）模型进行外部验证的研究，也强调了妊娠期监测发作风险的重要性，进一步说明药代动力学变异会影响临床结局，而预测模型在真实世界中的应用仍需完善。
专家点评
妊娠相关的ASM药代动力学变化主要源于肝脏代谢增加（尤其是拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化增强）以及肾清除升高（如左乙拉西坦和奥卡西平代谢物）。这些变化要求进行频繁监测，因为血浆浓度下降会增加突破性发作风险，并可能对母体和胎儿造成不良影响。
本研究较为系统地量化了妊娠全程这些下降幅度，并明确了具有临床意义的修饰因素，如多药治疗和体重。研究发现，多药治疗会改变基线暴露水平但不影响妊娠期下降趋势，这使监测策略更聚焦于单药动力学和临床反应，而非在妊娠期间进行复杂的相互作用调整。
然而，显著的个体间差异仍支持将个体化治疗药物监测（TDM）作为妊娠期癫痫管理的基石。TDM应指导剂量调整，以维持治疗浓度，并在发作控制与致畸风险之间取得平衡。
在临床实践中，这些数据支持在妊娠期间对拉莫三嗪和左乙拉西坦采取前瞻性剂量递增策略，并在产后计划性减量，以避免毒性。基于体重的剂量考虑可能进一步优化治疗。
目前仍面临建立标准化TDM方案及剂量调整阈值的挑战，尤其是对于研究较少的ASM，如perampanel。此外，观察到的妊娠期浓度下降对发作频率及妊娠结局的临床影响仍需进一步研究。
结论
WECARE多中心队列研究提供了全面且高质量的证据，表明妊娠是导致ASM C/D比值下降的主要驱动因素，其中拉莫三嗪、左乙拉西坦和奥卡西平代谢物的下降尤为显著。多药治疗和体重虽可作为次要修饰因素，但并不会从根本上改变妊娠期下降模式。
这些发现进一步强调，在整个妊娠过程中实施个体化治疗药物监测和剂量管理，对于优化发作控制并降低母婴风险具有关键意义。未来研究应聚焦于验证基于这些药代动力学洞见的给药算法，并探索其对神经发育和产科结局的转化影响。
参考文献
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