隐源性脂肪性肝病：与肝相关死亡风险升高相关的瘦型表型解析

要点

• 隐源性脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）是瘦型 SLD 病例中的一个重要亚群，且缺乏传统心代谢危险因素（cardiometabolic risk factors，CMRFs）。
• 该表型表现出独特的肝损伤标志物和纤维化进展，同时 PNPLA3 和 TM6SF2 遗传风险等位基因的发生率更高。
• 纵向队列研究显示，隐源性 SLD 与肝相关死亡风险增加显著相关，即使不存在明显代谢功能障碍，其临床意义仍不容忽视。
• 这些发现挑战了以代谢为中心解释 SLD 的常见范式，提示瘦型人群中存在一个具有独特病理生理学和预后特征的脆弱亚群。

背景

脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD），尤其是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），已被越来越多地认为是全球慢性肝病的重要病因之一。传统上，NAFLD 与肥胖及糖尿病、血脂异常和高血压等代谢功能障碍相关，这些因素合称为心代谢危险因素（cardiometabolic risk factors，CMRFs）。NAFLD 的临床表现可从单纯性脂肪变性进展至脂肪性肝炎和肝硬化。然而，部分患者虽然体型偏瘦且无已记录的 CMRFs，仍出现脂肪肝改变，此类情况被称为“隐源性 SLD”。该表型目前界定不清、认识不足，其发病机制及预后意义仍不明确。

鉴于全球瘦型脂肪肝病例持续增加，明确隐源性 SLD 的临床特征、遗传基础及转归至关重要。本综述整合了近期证据，尤其是 Yoon EL 等（2026）的研究，该研究对隐源性 SLD 进行了操作性定义，并基于多个大型队列系统评估了其特征及结局。

主要内容

隐源性脂肪性肝病的定义

Yoon 等基于英国生物样本库（UK Biobank，UKB）影像队列，将磁共振质子密度脂肪分数（magnetic resonance proton density fat fraction，MR-PDFF）测得的肝脂肪分数 ≥5% 定义为 SLD。在 30,847 名 MR-PDFF 参与者中，具有肝脂肪变证据的非肥胖个体（BMI <25 kg/m²）被分为两组：13.7% 为隐源性 SLD（无已记录 CMRFs），86.3% 为瘦型代谢功能障碍相关 SLD（至少存在 1 个 CMRF）。这一操作性定义为区分不伴代谢综合征成分的瘦型脂肪变性提供了严格框架。

跨队列的临床与代谢特征

UKB 影像队列及非影像队列的比较分析（包括美国国家健康与营养调查［National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES］和韩国国家健康保险服务［Korean National Health Insurance Service，KNHIS］）一致显示，与非 SLD/无 CMRF 对照相比，隐源性 SLD 患者的肝脏相关生化及影像学参数更不理想。尽管缺乏明显代谢危险因素，隐源性 SLD 仍表现出提示肝损伤和功能障碍的指标，提示其病理生理过程可能不同于经典代谢综合征。

遗传易感性：PNPLA3 和 TM6SF2 风险变异

一个值得注意的发现是，隐源性 SLD 组中特定遗传风险等位基因的发生率升高。PNPLA3（patatin-like phospholipase domain-containing protein 3）和 TM6SF2（transmembrane 6 superfamily member 2）变异——二者均与脂肪性肝病的易感性及进展密切相关——在 UKB MR-PDFF 队列的隐源性 SLD 患者中更为富集。这些等位基因表达增加提示，遗传易感性可能驱动肝脂肪变和纤维化，而这一过程可独立于代谢紊乱存在。

 

影像学标志物与纤维化评估

先进的磁共振成像技术显示，与瘦型非 SLD 个体相比，隐源性 SLD 的对比增强 T1 加权值更高，且磁共振弹性成像评估的纤维化率更高。这些发现表明，即使缺乏传统 CMRFs，肝脏仍存在活跃损伤和纤维生成，因此隐源性 SLD 并非良性状态。

纵向结局：肝相关死亡风险

值得强调的是，来自两个独立纵向队列（基于 UKB 肝脂肪变指数和 KNHIS）的分析表明，隐源性 SLD 与肝相关死亡风险升高显著相关。在 KNHIS 中，风险比（hazard ratio，HR）为 2.5（95% 置信区间［confidence interval，CI］1.4～4.3）；UKB 队列也观察到类似结果，但置信区间更宽（HR 13.2，95% CI 1.9～92.4）。在严格排除酒精相关性肝病后，这些关联仍然存在，进一步强化了隐源性 SLD 的致病学意义。

专家点评

隐源性 SLD 的识别与特征描述，对当前以代谢功能障碍作为脂肪性肝病主要驱动因素的概念框架提出了挑战。尽管体型偏瘦，隐源性 SLD 患者仍表现出显著肝损伤和较差结局，提示遗传因素以及潜在的环境因素或尚未发现的因素可能参与其发病机制。

PNPLA3 和 TM6SF2 风险等位基因的富集，与既往遗传流行病学研究一致；后者提示 adiponutrin 及脂质代谢相关通路会影响肝内脂肪堆积和纤维生成。这些发现揭示了使瘦型个体易罹患进行性肝病的不同生物学基础，提示除传统风险评估外，还需扩大筛查并制定更具针对性的管理策略。

当前临床指南主要关注代谢综合征和肥胖背景下脂肪性肝病的识别与管理。然而，隐源性 SLD 提示，对于原因不明的肝脂肪变瘦型患者，应提高临床警觉；由于缺乏经典风险特征，此类患者可能被遗漏，但其仍面临较高的不良肝脏结局风险。

此外，在该类通常难以行肝活检的人群中，影像学标志物（MR-PDFF、对比增强 T1 mapping 和弹性成像）的整合对于早期识别和风险分层尤为重要。未来研究应阐明可干预的环境、饮食或表观遗传因素在隐源性 SLD 进展中的作用，并评估针对其基础病理生理的药物干预获益。

结论

隐源性脂肪性肝病是指在无已记录心代谢危险因素的情况下出现的瘦型肝脂肪变性，占瘦型 SLD 病例中相当一部分。该表型具有独特的临床、遗传和影像学特征，提示存在肝损伤及纤维化进展。纵向证据表明，隐源性 SLD 是一个与肝相关死亡风险升高有关的高风险亚群，提示亟需加强检测、风险评估及靶向治疗研究。这些认识拓展了人们对脂肪性肝病的理解，使其不再局限于代谢范式，并提示应建立纳入遗传异质性和表型异质性的修订临床框架。

参考文献

• Yoon EL, Lee HY, Lee J, Oh JH, Hwang I, Park CH, Kim S, Park H, Jo AJ, Jun DW. Cryptogenic steatotic liver disease: a lean phenotype associated with increased liver-related mortality. Gut. 2026 Aug 14. PMID: 42463421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42463421/
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