亮点
• NEJ045A证明，一线度伐利尤单抗联合卡铂和依托泊苷在初治广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）且表现状态差（PS 2-3）的患者中可行，诱导完成率超过预设阈值。
• 总体1年生存率为43.4%（PS2为50%，PS3为18.2%），与历史预期相比具有临床意义的获益。
• 高达93%的患者出现≥3级不良事件，21%的患者因不良事件停药，强调了需要仔细选择患者、个体化剂量调整和强化支持性护理。
背景：临床需求和理由
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性的神经内分泌肺癌亚型，早期转移播散，对化疗敏感但中位生存期短。免疫检查点抑制剂（ICI）联合铂类-依托泊苷在适合患者的随机试验（WHO/ECOG PS 0-1）中改善了生存，确立了度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷作为一线治疗方案（CASPIAN）。然而，许多患者因疾病负担、合并症或年龄而表现为表现状态差（PS 2或3），这些患者通常被排除在关键试验之外，并在指导治疗的证据中代表性不足。在这一虚弱人群中，化疗-免疫治疗的安全性和有效性数据存在重要未满足需求。
研究设计和人群（NEJ045A）
设计和目标
NEJ045A是一项在日本进行的开放标签、单臂、II期试验，纳入初治且表现状态差（PS 2或3）的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。主要终点是耐受性，定义为完成度伐利尤单抗联合卡铂和依托泊苷诱导期（四个周期）的患者比例。次要主要终点是1年生存率。研究采用了一种实用的剂量调整策略：卡铂-依托泊苷起始剂量根据虚弱程度降低，基于耐受性和不良事件预先计划剂量递增。
人群
2021年4月8日至2023年10月3日期间共纳入57名患者（中位年龄73.5岁，四分位数范围69.0-77.5）。43名患者（75%）为PS 2，14名患者（25%）为PS 3。队列中男性占多数（56例可评估患者中79%为男性）。
治疗
患者接受四个周期的度伐利尤单抗联合卡铂和依托泊苷治疗，随后进行维持度伐利尤单抗治疗。起始剂量为降低的卡铂-依托泊苷水平，根据毒性前瞻性调整剂量，允许在初始剂量耐受良好的患者中递增剂量。
主要结果
耐受性和诱导完成
四个周期诱导方案的完成率超过了预设阈值。在PS 2患者中，39例可评估患者中有26例（67%；80% CI 55.2-76.7；p<0.0001）完成诱导。在PS 3患者中，10例可评估患者中有5例（50%；80% CI 26.7-73.3；p=0.0088）完成诱导。这些结果达到了研究的主要耐受性终点，表明结构化的剂量调整策略可以使许多虚弱患者接受完整的诱导化疗-免疫治疗。
安全性
观察到高比例的治疗相关毒性，这与虚弱人群中的铂类-依托泊苷联合化疗一致。56名患者中有52名（93%）出现3级或以上不良事件。因不良事件停药的患者有12名（21%）。试验报告强调，在治疗表现状态差的患者时，需要密切监测、及时的支持措施和个体化的剂量调整。未详细说明免疫相关不良事件（imAEs），但鉴于既往的度伐利尤单抗经验，临床医生应预期内分泌、肝脏、肺部和皮肤的imAEs，并根据既定指南管理。
生存结局
总体1年生存率为43.4%（80% CI 34.1-53.1；p<0.0001）。按表现状态分层，PS 2的1年生存率为50.0%（80% CI 39.1-60.9；p<0.0001），PS 3为18.2%（80% CI 5.0-41.5）。尽管摘要总结中未报告中位总生存期（mOS），但PS 2患者的1年生存信号与历史对照相比有利，表明该人群在接受最佳支持性护理或单独化疗时的临床活性超出了预期。
与既往度伐利尤单抗研究的比较
NEJ045A针对了大部分被CASPIAN（随机分组的度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷对比铂类-依托泊苷在PS 0-1患者中）排除的患者亚组。CASPIAN研究表明，度伐利尤单抗联合治疗的总体生存获益：中位OS 13.0个月对比对照组10.3个月（HR 0.73；95% CI 0.59-0.91），适合患者的耐受性良好。CANTABRICO单臂研究（允许高达30%的PS 2）报告3级或以上AEs的比例为76.2%，中位OS为9.6个月（95% CI 7.8-11.3），12个月和24个月的OS率分别为约41%和25%。NEJ045A补充了这些数据，专门关注PS 2-3，显示许多PS 2患者可以完成诱导并有显著的1年生存率，尽管PS 3的结局仍然较差。
专家评论和解读
NEJ045A是在向表现状态差的患者群体扩展循证治疗的重要一步，这是一个高未满足需求的群体。关键解释点包括：
- 可行性：诱导完成率表明，当剂量和递增个体化时，大多数PS 2患者可以接受四个周期的化疗-免疫治疗。这挑战了PS 2应一律排除标准一线ICI联合铂类-依托泊苷治疗的观点。
- PS分层很重要：PS 3患者的结局明显劣于PS 2，1年生存率仅为18%。PS 3可能代表一个异质性群体——一些患者因可逆的疾病相关虚弱可能受益于治疗，而另一些患者因不可逆的合并症相关虚弱可能导致伤害大于益处。在开始联合治疗前，仔细的临床评估以识别潜在的可逆性表现状态差的贡献因素（如未治疗的感染、阻塞性症状、营养问题）至关重要。
- 安全性和资源需求：3级或以上不良事件的极高发生率要求具备强大的支持性护理基础设施：及时的住院通道、必要时使用生长因子、积极的症状控制和早期识别/管理免疫相关毒性。
- 普遍性：NEJ045A在日本单一研究组的人群中进行；虽然生物学获益的理由广泛，但在不同人群中的外部验证将增强广泛采用的信心。
- 证据层次：作为单臂II期研究，NEJ045A提供了重要的假设生成数据，但不能替代随机证据。专注于表现状态差的人群的随机试验将是理想的，但在操作上具有挑战性。真实世界数据和前瞻性登记研究将成为有价值的辅助。
临床意义和实际考虑
对于管理表现状态差的ES-SCLC患者的临床医生，NEJ045A建议采取以下实际方法：
- 不要一概拒绝所有PS 2患者化疗-免疫治疗。进行重点评估，确定表现状态差是否主要由疾病引起且可能逆转。
- 考虑从降低的卡铂-依托泊苷剂量开始，如果耐受良好则计划递增，如NEJ045A所实施的那样。
- 在诱导期间计划加强监测：早期门诊复查、低门槛实验室检查、预防措施（止吐、水化、预防感染）以及低门槛的支持干预（输血、G-CSF必要时使用）。
- 明确讨论治疗目标。对于PS 3患者，进行诚实的共享决策对话，讨论预期获益、风险和替代方案，包括以姑息治疗为重点的护理。
- 确保临床医生熟悉ICI毒性识别和管理；内分泌和肺毒性在老年、虚弱患者中尤其重要。
局限性和研究空白
NEJ045A的关键局限性包括单臂设计、样本量较小（尤其是PS 3亚组），以及在一个国家进行，可能限制外部有效性。重要的未回答问题包括在虚弱患者中与ICI联合使用的细胞毒药物的最佳剂量策略、预防措施（如更早使用G-CSF）的作用、生物标志物选择（PD-L1和肿瘤突变负荷在SCLC中的作用有限），以及选择的PS 3患者是否能获得有意义的获益。与改良化疗方案或最佳支持性护理的前瞻性随机比较将是有信息价值的，但具有挑战性；务实的试验或登记研究可能是最可行的前进路径。
结论
NEJ045A提供了前瞻性证据，证明度伐利尤单抗联合卡铂和依托泊苷可以在表现状态差的广泛期小细胞肺癌患者中耐受并显示出有希望的1年生存信号，尤其是在PS 2患者中。3级或以上不良事件的高发生率强调了需要仔细选择患者、个体化剂量调整和全面的支持性护理。这些结果支持在多学科评估和共同决策后，考虑为选定的虚弱患者提供综合化疗-免疫治疗，同时进一步验证和优化治疗策略。
资助和试验注册
NEJ045A由阿斯利康日本公司资助。该试验在日本临床试验注册中心注册（jRCTs031200319）。
参考文献
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2. Isla D, Zugazagoitia J, Arriola E, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide in the first-line treatment of extensive-stage small cell lung cancer (CANTABRICO): A single-arm clinical trial. Lung Cancer. 2025 Nov;209:108763. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108763.
3. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al.; CASPIAN investigators. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929–1939. doi:10.1016/S0140-6736(19)32222-6.
4. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100408. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100408.
