再灌注悖论及多靶点细胞保护的需求
急性缺血性卒中（AIS）仍然是全球致残和死亡的主要原因之一。尽管通过血管内取栓术（EVT）已经革命性地改变了大血管闭塞（LVO）的管理，实现了高再通率，但仍有相当比例的患者未能实现功能独立，即使在技术上成功的手术后也是如此。这种现象通常被称为无效再通，部分归因于缺血-再灌注损伤（IRI）。在再灌注过程中，突然流入的含氧血液触发了氧化应激、神经炎症和钙超载的级联反应，导致进一步的神经元死亡。
传统神经保护剂主要集中在单一途径上，在临床试验中大多失败。然而，依达拉奉右莰醇代表了一种新方法，结合了自由基清除剂（依达拉奉）和抗炎剂（(+)-右莰醇）。这种多靶点机制旨在缓解IRI的多方面途径。TASTE-2试验旨在评估这种细胞保护剂是否能在现实世界的临床环境中增强EVT的益处。
研究设计和方法
TASTE-2是一项在中国106家医院进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。该研究在2022年3月至2023年5月期间招募了1362名患者。符合条件的参与者是18至80岁的成人，确诊为AIS且症状出现后24小时内。具体来说，患者需要美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为6至25分，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）为6至10分，并确认前循环LVO且计划进行EVT。
干预方案
参与者以1:1的比例随机分配接受依达拉奉右莰醇（37.5毫克；包括30毫克依达拉奉和7.5毫克右莰醇）或匹配的安慰剂。初始剂量在EVT手术开始前静脉注射。在初始剂量后，继续每日两次给药，持续10至14天。主要疗效终点是90天的功能独立，定义为改良Rankin量表（mRS）评分为0-2。
关键发现：疗效和功能结局
在意向治疗分析中涉及的1360名患者中，依达拉奉右莰醇组的功能独立率优于安慰剂组。在90天随访时，干预组中有55.0%（379/689）的患者达到mRS评分为0-2，而安慰剂组为49.6%（333/671）。
这代表风险比（RR）为1.11（95%置信区间[CI] 1.00至1.23；P=0.05），风险差为5.4%（95% CI 0.1%至10.7%）。虽然P值正好处于统计显著性的传统阈值，但在急性卒中护理背景下，功能独立的绝对增加5.4%具有重要的临床意义。
临床-影像学不匹配的关键作用
TASTE-2最令人信服的发现之一来自预先指定的亚组分析。入院时存在临床-影像学不匹配的患者——定义为临床严重程度较高（NIHSS ≥10）但影像学相对保留（ASPECTS ≥9），或NIHSS ≥20且ASPECTS ≥7——对治疗的反应更为明显。
在这个亚组中，55.5%接受依达拉奉右莰醇治疗的患者达到功能独立，而安慰剂组仅为42.9%。这导致风险比为1.29（95% CI 1.10至1.52），风险差为13.0%（95% CI 5.6%至20.3%）。交互作用的P值为0.003，表明可挽救脑组织的存在，由不匹配指示，可能是药物有效性的主要驱动因素。
安全性概况和严重不良事件
在急性卒中中引入辅助治疗时，安全性是一个至关重要的问题。TASTE-2报告称，使用依达拉奉右莰醇并未显著增加严重不良事件（SAEs）的发生率。干预组的SAE发生率为27.2%，安慰剂组为25.7%（RR 1.06，95% CI 0.89至1.26；P=0.53）。这些事件通常包括肺炎、复发性卒中或有症状的颅内出血等卒中后并发症，两组之间平衡良好。这些数据支持在机械取栓术引起的强烈生理应激下联合用药的耐受性。
专家评论和临床意义
生物学合理性和机制
继早期TASTE试验（仅关注接受药物管理的AIS患者）取得积极结果之后，TASTE-2中依达拉奉右莰醇的成功强化了多靶点神经保护的重要性。依达拉奉作为羟自由基的强效清除剂，抑制脂质过氧化，从而保护细胞膜免受氧化损伤。右莰醇通过抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β的表达，以及调节NF-κB信号通路来补充这一作用。它们共同应对再灌注阶段的氧化应激和炎症双重威胁。
解读不匹配数据
不匹配组的显著获益表明，当存在大量“半暗带”或处于危险中的组织时，依达拉奉右莰醇最为有效。在临床缺陷远超过影像学确定的梗死面积的患者中，细胞保护剂可能提供必要的稳定窗口，使大脑在血管重新开放后能够恢复。这符合现代卒中精准医学的趋势，即影像学标志物指导治疗强度。
研究局限性
尽管结果令人鼓舞，但仍需考虑若干局限性。首先，该研究完全在中国医疗系统内进行，可能限制其在具有不同遗传背景或卒中病因的其他人群中的推广。其次，主要终点的P值为0.05，一些人可能认为这是临界的。然而，次要分析的一致性和亚组发现的强度为总体结论提供了有力的支持。
结论
TASTE-2试验提供了高质量的证据，表明依达拉奉右莰醇是AIS患者接受EVT的安全有效的辅助治疗。通过提高90天的功能独立率，特别是在存在临床-影像学不匹配的患者中，这种多靶点细胞保护剂解决了卒中再灌注治疗中的一个关键未满足需求。这些发现表明，依达拉奉右莰醇应被视为前循环LVO卒中患者接受EVT时的药物治疗选择之一。
资金和支持
本试验得到了中国国家重点研发计划和北京市科学技术委员会的资助。该试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT05249920）。
参考文献
1. 王C, 顾H, 霍X, 等. 依达拉奉右莰醇与安慰剂在急性缺血性卒中患者行血管内取栓术后的功能结局比较（TASTE-2）：随机对照试验. BMJ. 2026;392:e086850.
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