亮点
– 子痫前期和妊娠期高血压的遗传易感性与多种心血管结局的风险增加有因果关系，包括缺血性心脏病、心肌梗死、中风、房颤和心力衰竭。
– 血压、冠心病、中风和子痫前期的多基因风险评分（PRS）在有妊娠期高血压疾病（HDP）病史的女性中放大了心血管疾病（CVD）的风险；产科病史在单独使用PRS之外提供了增量预后价值。
– 证据来自互补方法：两样本和单样本孟德尔随机化（MR）以及主要在欧洲血统人群中进行的大规模PRS分析（英国生物银行和芬兰基因组计划）。
背景：临床背景和未满足的需求
妊娠期高血压疾病（HDP）——尤其是子痫前期和妊娠期高血压——影响全球约5–10%的妊娠，并且是孕产妇和围产期发病率的主要原因。数十年的观察性流行病学研究表明，经历HDP的女性在晚年高血压、缺血性心脏病、中风和心力衰竭的发生率高于正常血压妊娠的女性。这些关联是否反映了持久的因果机制（共享生物学）或由既往风险（例如，妊娠前未诊断的心血管代谢疾病）引起的混杂因素，对筛查、预防和机制研究具有重要意义。
研究设计和方法总结
本报告综合了三项互补的遗传流行病学研究的证据，这些研究探讨了因果关系以及遗传易感性和产科病史之间的相互作用。
1) 孟德尔随机化（MR）——Taageby Nielsen等，《欧洲心脏杂志》（2025年）
两样本MR分析使用了大型联盟和芬兰基因组计划的汇总关联数据，子痫前期和妊娠期高血压的遗传工具来自更新的全基因组关联研究（GWAS）（20,064例子痫前期病例，703,117例对照；11,027例妊娠期高血压病例，412,788例对照）。单样本MR分析使用了202,876名白人英国女性的个体水平数据。结局包括缺血性心脏病、心肌梗死、中风和其他主要心血管终点。敏感性分析（MR-Egger）评估了水平多效性。
2) 多基因风险评分（PRS）分析——Kivioja等，《妇产科学报》（2025年）
芬兰基因组计划队列中的213,942名芬兰女性（8,858例子痫前期，17,916例任何HDP）根据子痫前期（PE-PRS）、收缩压（SBP-PRS）、冠状动脉疾病（CAD-PRS）和中风（中风-PRS）的PRS分类。参与者分为低（80%）遗传风险；对照组为正常血压妊娠且PRS中等的女性。时间-事件分析检查了至80岁的长期心血管风险。
3) 互补MR——Tschiderer等（2023年）
英国生物银行的个体参与者MR评估了HDP的遗传易感性与心血管事件和危险因素的关联；敏感性分析包括男性和从未怀孕者，以探讨遗传易感性是否通过特定于妊娠的途径或系统机制起作用。
主要发现和效应大小
这三项研究提供了趋同的证据，表明HDP的遗传易感性与长期心血管风险增加相关。以下是主要的定量结果及其解释。
孟德尔随机化（Taageby Nielsen等，2025年）
两样本MR结果显示，更高的子痫前期遗传易感性与主要心血管终点的升高几率相关。每单位遗传易感性增加的报告比值比（OR）为：
- 缺血性心脏病：OR 1.20（95% CI 1.06–1.35）
- 心肌梗死：OR 1.29（1.13–1.47）
- 任何中风：OR 1.23（1.12–1.35）
- 缺血性中风：OR 1.21（1.10–1.33）
- 房颤：OR 1.13（1.01–1.25）
- 心力衰竭：OR 1.11（1.04–1.20）
对于妊娠期高血压，效应估计值的幅度相似：例如，心肌梗死OR 1.26（1.16–1.36），中风OR 1.30（1.23–1.37）。MR-Egger分析未显示明显的方向多效性，英国生物银行的一样本MR大致复制了这些发现。
多基因风险评分分析（Kivioja等，2025年）
芬兰基因组计划中的PRS分析展示了遗传风险和产科病史的加性和乘性效应。有子痫前期病史且PE-PRS、SBP-PRS、CAD-PRS或中风-PRS高的女性，与有正常血压妊娠且PRS中等的经产妇相比，心血管疾病的风险显著更高：
- PE-PRS（高）：HR 1.87（p = 2 × 10⁻¹⁶）
- SBP-PRS（高）：HR 2.31（p = 2 × 10⁻¹⁶）
- CAD-PRS（高）：HR 1.94（p = 2 × 10⁻¹⁶）
- 中风-PRS（高）：HR 2.07（p = 2 × 10⁻¹⁶）
相比之下，有正常血压妊娠的女性，即使PRS高，心血管疾病的风险也仅略有增加（例如，SBP-PRS HR 1.32；CAD-PRS HR 1.19），这表明HDP病史放大了多基因心血管风险的渗透率。这种升高的风险持续到老年（至约80岁）。
互补MR和亚组分析（Tschiderer等，2023年）
在曾怀孕女性中的MR发现，子痫前期/子痫和妊娠期高血压的遗传易感性与复合心血管疾病的OR分别为~1.20和1.24。遗传易感性还与较高的收缩压和舒张压以及更早的高血压诊断年龄相关。从未怀孕者和男性的敏感性分析显示类似的关联，表明遗传易感性反映了与心血管疾病风险相关的系统机制，而不仅仅是特定于妊娠的病理。
解释和生物学合理性
综合来看，MR和PRS分析支持部分因果模型，即共享的遗传决定因素和生物学通路共同导致HDP和晚年的心血管疾病。可能的机制包括内皮功能障碍的遗传易感性、异常的血管生成信号、影响长期血压轨迹的促高血压位点以及共享的炎症或代谢通路。观察到遗传易感性预测更高的血压和更早的高血压诊断，为HDP易感性与下游心血管事件之间的联系提供了合理的中介。
专家评论：临床和研究意义
临床意义
- 产科病史应系统地纳入女性的心血管风险评估。子痫前期或妊娠期高血压的病史识别出一个基线和终生风险较高的女性。
- 遗传风险（PRS）可以进一步分层风险，但目前不能替代临床病史；芬兰基因组计划的数据表明，产科病史在PRS之外提供了重要的预后信息。
- 有HDP病史的女性应接受早期和持续的心血管风险监测：定期血压监测、血脂评估、生活方式咨询以及及时管理高血压和其他可改变的风险因素。
研究意义
- 需要前瞻性试验来确定早期、有针对性的预防措施（例如，积极的血压控制、必要时的他汀类药物治疗、结构化的生活方式干预）是否可以减少有HDP病史的女性的长期心血管疾病发病率。
- 需要在不同血统中进行进一步的GWAS；当前的证据主要来自欧洲血统人群（芬兰基因组计划、英国生物银行），限制了其普遍性。
- 功能研究应优先考虑HDP和心血管疾病之间共享的位点，以阐明机制（血管生成因子、血管反应性、肾功能）。
- 应测试和验证在不同医疗保健环境中将产科病史整合到性别特异性风险计算器中的方法。
局限性和注意事项
解读遗传流行病学研究时需要注意的关键局限性包括：
- 人群血统：芬兰基因组计划和英国生物银行参与者的血统主要为北欧；其他群体的效果大小和等位基因频率可能不同。
- 遗传工具表示易感性而非显性疾病；MR估计的是HDP的终身倾向对心血管疾病的影响，可能无法完全捕捉特定于妊娠的暴露或环境修饰因子。
- 多效性：虽然MR-Egger和敏感性分析在主要研究中未检测到强烈的定向多效性，但未检测到的水平多效性可能会使估计值产生偏差。
- PRS性能：目前，PRS在个体水平上的区分能力有限，且对GWAS规模和血统敏感；临床应用需要仔细验证和伦理考虑。
结论和实用要点
来自MR和PRS分析的遗传证据支持HDP的遗传易感性与长期心血管疾病风险增加之间的因果联系。这些数据加强了在医疗记录中常规记录妊娠并发症并在心血管预防策略中纳入产科病史的理由。虽然PRS可能提供增量分层，但产科病史仍然是一个稳健、低成本的预测指标，临床医生今天就可以采取行动。
资金来源和clinicaltrials.gov
资金来源和试验注册在原始出版物中报告。此处引用的MR和芬兰基因组计划研究是观察性遗传分析，而不是干预性试验，因此没有clinicaltrials.gov注册。查阅个别论文以获取详细的资助披露和致谢。
参考文献
1. Taageby Nielsen S, Luo J, Tybjærg-Hansen A, 等. 子痫前期、妊娠期高血压和心血管疾病风险：一项遗传流行病学研究. 欧洲心脏杂志. 2025年11月3日;46(41):4316-4325. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf565 . PMID: 40900121 ; PMCID: PMC12579974 .
2. Kivioja A, Tyrmi J, Toivonen E, Huhtala H; 芬兰基因组计划; Jääskeläinen T, Kettunen J, Saarela T, Laivuori H. 有妊娠期高血压疾病的女性的长期心血管风险：多基因风险评分的见解. 妇产科学报. 2025年10月;104(10):1907-1917. doi: 10.1111/aogs.70021 . Epub 2025年7月31日. PMID: 40746022 ; PMCID: PMC12451206 .
3. Tschiderer L, van der Schouw YT, Burgess S, 等. 妊娠期高血压疾病和心血管疾病风险：一项孟德尔随机化研究. 欧洲心脏杂志. 2023年11月9日;44(Suppl 2):655.2726. doi: 10.1093/eurheartj/ehad655.2726 . PMID: 38304335 .
4. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. 子痫前期与晚年心血管疾病和癌症风险：系统回顾和荟萃分析. 兰克. 2007年11月3日;370(9599):1096-1103. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61304-5 . PMID: 17500581 .
